Nový trend v kombinované hormonální antikoncepci

Na říjnovém 11. kongresu Evropské gynekologické společnosti (ESG) v pražském Kongresovém centru představila společnost Gedeon Richter (GR) nové kombinované hormonální kontraceptivum ve formě speciální náplasti (Lisvy) obsahující ethinylestradiol a gestoden. V čem spočívá inovativnost tohoto antikoncepčního přípravku, vysvětlil na tiskové konferenci prof. Johannes Bitzer z Fakultní nemocnice ve švýcarské Basileji.

J. Bitzer na úvod poznamenává, že tento výrobek není úplnou novinkou, protože antikoncepční náplasti jsou dostupné již řadu let. Co se ovšem nyní zásadně změnilo, je technologie výroby náplasti a její farmakologické a uživatelské vlastnosti.

Kontraceptiva mohou být podána různými cestami – orálně, transvaginálně či transdermálně. Posledního jmenovaného způsobu využívá i nový přípravek. Důvodem pro výběr transdermálního podání byla skutečnost, že kůže je největším orgánem lidského těla, který využívá krevního zásobení přibližně z 30 procent. Další klíčovou vlastností kůže je její částečná propustnost, což dovolí exogenním substancím/lékům proniknout do krevního řečiště. Míra propustnosti závisí na místě aplikace a tloušťce nejsvrchnější vrstvy epidermis.

V hlavní roli TTS systém

Za aplikací účinné látky v náplasti stojí tzv. transdermální terapeutický systém (TTS), který léčivý přípravek postupně uvolňuje, přenáší do kožní tkáně a následně do žilního řečiště. Existují však jisté limity propustnosti kůže, které se týkají velikosti částic. Aby byl TTS funkční, musí být molární hmotnost aktivní látky nižší než 1 000 g/mol, substance by měla být rozpustná v tucích a jistou míru rozpustnosti by měla vykazovat i ve vodním prostředí. A protože limitovaná je i velikost plochy opatřené TTS, přichází v úvahu použití pouze silných léčivých přípravků s účinnou koncentrací v plazmě v řádu ng/ml. Nová antikoncepční náplast tedy využívá k aplikaci jen malou plochu kůže, drobná dávka účinné látky ale dosahuje významného efektu v celém organismu.

J. Bitzer hovoří také o dvou hlavních směrech vývoje TTS, o membránové a matricové technologii. „První náplasti byly vyvinuty ve Švýcarsku, byly určeny k terapii menopauzy. V té době jsme řešili řadu problémů, mimo jiné s vnější ochrannou vrstvou a se správným postupným uvolňováním aktivní látky z rezervoáru. Docházelo k nekontrolovanému uvolňování účinné látky a dávkovému dumpingu,“ vzpomíná J. Bitzer a s potěšením konstatuje, že díky neustálému vývoji se takové problémy u nových náplastí prakticky nevyskytují.

Vývoj TTS byl zahájen díky membránové technologii – polymerická membrána zde kontroluje schopnost propouštět (permeace) lék z rezervoáru do kůže a jeho relativně stálé uvolňování. Při mechanickém poškození membrány sice může dojít k nečekaně prudkému uvolnění obsažené látky, to ale není případ nového přípravku. Jeho inovativní, matricový, difuzně kontrolovaný systém je sofistikovanější, zejména z hlediska kontinuálního postupného uvolňování léku. K tomu dochází prostřednictvím lipofilní či hydrofilní matrice. Proti poškození chrání náplast několik vrstev, díky nimž nemůže dojít až k dávkovému dumpingu, matrice funguje také jako rezervoár a zároveň jako přilnavá vrstva.

Jak dále připomíná J. Bitzer, transdermální terapeutické systémy jsou důležitou součástí různých medicínských metod, zejména léčby bolesti, Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby, závislosti na nikotinu anebo při použití antikoncepce a hormonální substituční terapie. Právě z oblasti léčby postmenopauzálního syndromu byly získávány první zkušenosti, které byly zúročeny při vývoji antikoncepčních náplastí. Jednou z nich byla např. transdermální náplast Evra s kombinací ethinylestradiolu (EE) a norelgestrominu (NGMN), v Evropě schválená v roce 2002, se schématem použití ve čtyřtýdenním cyklu (3 týdny po sobě se na dobu 7 dní aplikuje náplast, následuje týden bez náplasti). Denní dávka účinných látek se v tomto případě rovná 33,9 μg EE a 203 μg NGMN.

Zcela nový koncept

Co se vlastně očekávalo od nového transdermálního kontraceptiva? Na základě dosavadních zkušeností bylo třeba změnit vzhled náplasti, která byla příliš viditelná, její přilnavost k pokožce a bezpečnost. Zcela novým konceptem je vícevrstevný systém nového produktu. Jeho základní charakteristikou je zvýšená vnější ochrana, výborná přilnavost a zdokonalené, v čase konstantní uvolňování léku. Všech těchto lepších vlastností bylo dosaženo díky využití několika vrstev s různými funkcemi. Před rychlým uvolněním aktivní látky a dávkovým dumpingem chrání také rozdílná koncentrace látky, která klesá směrem zevnitř ven. Tato inovovaná antikoncepce představuje transdermální, transparentní, tenkou, pětivrstvou náplast uvolňující nízké dávky EE a gestodenu (GSD) – za 24 hodin náplast uvolní 13 μg EE a 60 μg GSD. Tyto dávky odpovídají systémové expozici denní dávky COC s 20 μg EE a 60 μg GSD. Na ploše 11 cm2 obsahuje každá tato náplast celkem 2,1 mg GSD a 550 μg EE.

Srovnání farmakokinetických vlastností

U kontraceptiv, ať už orálních, transdermálních nebo vaginálních, je klíčovým ukazatelem farmakokinetických vlastností expozice EE, a to z důvodu kardiovaskulárních rizik. J. Bitzer uvádí srovnání výsledků monocentrické, randomizované open‑label studie (van den Heuvel MW et al., Contraception, 2005;72:168–174), která srovnávala expozici EE u antikoncepční náplasti (20 μg EE), vaginálního kroužku NuvaRing (15 μg EE) a COC (30 μg EE). Nejnižší expozici EE vykazoval vaginální kroužek, nejvyšší hodnoty pocházely z náplasti a hodnoty COC ležely přibližně uprostřed. „Z epidemiologických studií víme, že tyto výsledky nelze přímo interpretovat jako míru výskytu rizika žilní trombózy, protože například víme, že právě kroužky, i přes nižší expozici, nemají lepší profil a představují vyšší riziko než LNG tablety. Expozice EE se u nové náplasti Lisvy blíží hodnotám kroužku, je výrazně nižší než u starších přípravků stejného typu,“ komentuje J. Bitzer.

Další farmakokinetické vlastnosti kombinovaných kontraceptiv byly testovány v souvislosti s místem aplikace. Multicentrická, randomizovaná, open‑ ‑label, komparativní studie fáze III sledovala expozici EE při aplikaci náplastí GSD/EE a NGMN/EE na různých částech těla (Hofmann et al., Int. J. Clin. Pharm Ther., 2014). Srovnáván byl starý a nový typ náplasti, kde jedním z cílů studie bylo zjistit, zda vykazují různá místa aplikace různé farmakokinetické vlastnosti. V tomto směru vyšlo najevo, že místo aplikace náplasti tyto vlastnosti neovlivňuje.

Základní studie potvrzují, že nový přípravek vykazuje stabilně nižší koncentrace EE než ostatní náplasti na evropském trhu, nedochází zde k first‑pass efektu a je tak zachována biologická dostupnost – při nízkých dávkách 13 μg EE/den je tedy dosaženo stejného efektu jako u 20 μg tablety. Díky dostatečné zásobě účinných látek v matrici a jejich plynulému uvolňování je dosaženo dobré antikoncepční ochrany i při opomenutí výměny náplasti (tolerance až 48 hodin). Výhodou slabší expozice EE je i výrazný úbytek výskytu napětí v prsou, které provází použití starších typů náplastí, a stabilizace menstruačního cyklu u naprosté většiny uživatelek.

Praktické informace

J. Bitzer vyzdvihuje také některé velmi praktické aspekty používání nové antikoncepční náplasti, zejména to, že je téměř neviditelná a současně dává ženám dostatečný pocit kontroly nad aplikací účinné látky. K ní jsou určena tři místa na těle – horní zevní část paže, břicho a hýždě. Tato místa by se měla střídat při každé výměně náplasti. Zdůraznil také, že náplast se nesmí aplikovat na prsa. Během nošení náplasti nejsou ženy nijak limitovány a mohou provozovat veškeré běžné aktivity včetně sportu, koupání, saunování i opalování. Náplast obsahuje také UV vrstvu k ochraně účinných látek.

V rámci výzkumu byla sledována i spokojenost s používáním náplasti. Naprostá většina žen byla s touto formou antikoncepce spokojena nebo velmi spokojena. Výzkum hodnotil také preferovaný způsob antikoncepce ve srovnání s předchozím používaným způsobem. Počty žen ve skupinách „silně preferující náplast“ a „preferující náplast“ velmi znatelně převyšovaly ostatní hodnocené skupiny. „Díky všem uvedeným farmakologickým vlastnostem, bezpečnosti, ověřenému účinku a preferencím jsem přesvědčen, že tato nová náplast představuje skutečně inovativní a bezpečnou formu antikoncepce,“ shrnuje na závěr J. Bitzer.

Zdroj: