Nový směr – cílená blokáda receptorů pro IGF?
Již několik let je známo, že inzulinu podobný růstový faktor (insulin‑like growth factor – IGF) podporuje růst, diferenciaci, proliferaci a přežívání nádorových buněk a signální transdukci a že jeho nadměrná exprese je přítomna u celé řady nádorů. Oba známé typy – IGF‑1 i IGF‑2 – se skládají z malých peptidů, které jsou z 50 % homologní s proinzulinem a jsou tvořeny hlavně v játrech. Zatímco úloha IGF‑2 dosud nebyla zcela objasněna, o IGF‑1 se ví, že působí jako růstový faktor, respektive že zprostředkovává působení růstového hormonu na buňky a tkáně a ve fetálním období a v dětství významně ovlivňuje vývoj organismu. Byla však u něj také prokázána možná souvislost se vznikem nádorů prostaty, prsu, kolorekta a (méně průkazná) s leukémií u dětí a s karcinomem plic. Zdá se, že IGF‑1 se uplatňuje významněji než většina dosud známých rizikových faktorů. Bylo zjištěno, že riziko spojené s vyšší koncentrací IGF‑1 se výrazněji projevuje u lidí, jejichž DNA je náchylnější k poškození mutageny. Popsané souvislosti proto na jedné straně nabádají k opatrnosti při dodávání exogenního IGF‑1 a při používání farmak, která zvyšují koncentraci endogenního IGF‑1 (to se mj. týká stále širšího používání růstového hormonu jako léku proti stárnutí, případně jako posilujícího prostředku sportovců, kteří často užívají i IGF‑1), na straně druhé však nabízejí možné uplatnění v onkologii. Platí to jak pro diagnostiku (např. sledování poměru IGF‑1 a prostatického specifického antigenu by mohlo dát spolehlivější představu o prognóze karcinomu prostaty, než umožňuje pouze hodnota PSA), tak pro léčbu – zejména pro vývoj látek schopných inhibovat IGF‑1, respektive blokovat jeho receptory.
Proto také právě tomuto tématu bylo věnováno jedno z klinicko‑vědeckých symposií letošního výročního zasedání ASCO, nazvané optimisticky „Cílená blokáda IGFR – vzrušující nová strategie protinádorové léčby“. Pod předsednictvím prof. Douglase Yee (Onkologické centrum Univerzity v Minnesotě) v něm zazněla celkem čtyři sdělení. První dvě byla zaměřena diagnosticky – J. S. Bono a spol. se zabývali metodami detekce a potenciálními aplikacemi měření cirkulujících nádorových buněk exprimujících IGF‑1R a F. Huang a spol. identifikací senzitivity markerů inhibice tohoto receptoru; další dvě pak terapeuticky. Obě vycházely ze studií fáze I s podáváním protilátek blokujících IGF‑1R u pacientů s různými solidními nádory v pokročilých stadiích; v prvním případě šlo o IgG1 monoklonální protilátku IMC‑A12 (C. S. Higano a spol.), ve druhém o humánní monoklonální protilátku AMG‑479.
Pro nás je zajímavé, že na studii s protilátkou AMG‑479, která obsazuje receptory pro insulin‑like growth factor (IGF‑R1), inhibuje fosforylaci, degraduje receptory a blokuje jejich interakce, se podílel také původem český imunolog a onkolog dr. Igor Puzanov, který absolvoval 3. lékařskou fakultu UK, krátce pracoval ve Fakultní nemocnici Královské Vinohrady a dále se odborně vzdělával v USA, kde od roku 2002 působí v programu první fáze klinických zkoušek nových onkologických léků ve Vanderbilt‑Ingram Cancer Center v americkém Nashville. Číslo MT, v němž nedávno vyšel rozhovor s ním, jsme mu přivezli až do Chicaga a on si je – jak ukazuje snímek – se zájmem prohlédl.
Připomeňme, že v Nashville byl např. testován bevacizumab u nemalobuněčného karcinomu plic, irinotecan i oxaliplatina v terapii kolorektálního karcinomu nebo gemcitabin a erlotinib v léčbě nádorů pankreatu. Dr. Puzanov sám se soustřeďuje zejména na nové léky pro léčbu melanomů a renálních karcinomů; přispěl např. k průkazu účinnosti a bezpečnosti podávání sorafenibu (Nexavar) u pacientů s renálním karcinomem s nedostatečnou odpovědí na léčbu IL‑2 či IFN‑α. Nyní se ve spolupráci s Centrem pro výzkum experimentálních terapií v San Antoniu v Texasu podílí na projektu s protilátkou AMG‑479, která byla vyvinuta v laboratořích společnosti Amgen a představuje jeden z nově vyvinutých přípravků zaměřených proti inzulinu podobnému růstovému faktoru (IGF, insulin‑like growth factor).
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 20/2007, strana A11
Zdroj: