Nový rozměr v léčbě renálního karcinomu

V rámci XX. Jihočeských onkologických dnů se 17. října 2013 konalo v Českém Krumlově satelitní sympozium společnosti Pfizer na téma Léčebné sekvence – nedílná součást terapie metastatického renálního karcinomu. Věnovalo se účinnosti nového léku Inlyta (axitinib) ve 2. linii mRCC.

„Pokud se podíváte, co změnil příchod nových léků, nových molekul v jednotlivých diagnózách, a budete posuzovat nádory plic, nádory kolorekta či generalizovaný světlobuněčný nádor ledvin, uvidíte, že rozdíl mezi přežíváním nemocných před deseti lety a dnes je opravdu výrazný,“ zdůraznil na úvod předsedající sympozia prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., z Onkologického a radioterapeutického oddělení LF UK a FN Plzeň, „a za to všechno mohou nové molekuly, které se dostaly na náš trh. Hovoříme o mnohých molekulách a vyznat se v nich i sestavit patřičnou sekvenci, která bude optimálně pomáhat našim nemocným, je obtížné. Proto se dnes zamyslíme nad možností optimalizace léčby světlobuněčného karcinomu ledvin. Jak tedy nastavit léčbu tak, aby z ní naši nemocní co nejvíce profitovali?“

Optimalizace léčby mRCC

Přehled léčby renálního karcinomu přinesl na úvod sympozia MUDr. Ivo Kocák, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno. Probíral také studie STARTOR, COMPARZ, AXIS, RECORD‑1, INTORSECT, Busch, RECORD‑3, SWITCH aj. „Je nám tedy jasné, jak optimálně léčit?“ ptá se. Studie nedávají jednoznačnou odpověď na sekvenční terapii. Doporučení odborných společností nabízejí více léčebných alternativ a napomáhají při výběru vhodné terapie. Vycházejí z principů medicíny založené na důkazech (EBM), což představuje vědomé, zřetelné a soudné používání nejlepších současných důkazů při rozhodování o péči o jednotlivé pacienty. Doporučené postupy máme k dispozici mezinárodní (ESMO, EAU, NCCN) i národní (Doporučení ČOS ČLS JEP), které se odrážejí v pravidelně aktualizované Modré knize.

Jak rozhodují mezinárodní autority?

Používají k tomu průkaznost na základě dat získaných z klinických studií a navíc je k tomu nutný konsensus panelu odborníků. Takto například hodnotí NCCN: kategorie 1 – doporučení na základě důkazu vysokého stupně (randomizované klinické studie), jednotný konsensus NCCN; kategorie 2A – doporučení na základě důkazu nižší úrovně, jednotný konsensus NCCN; kategorie 2B – doporučení na základě důkazu nižší úrovně, nejednotný konsensus NCCN (ale za souhlasu většiny); kategorie 3 – doporučení na základě důkazu různé úrovně (většinový nesouhlas). „Nám jsou nejbližší ESMO guidelines. Aktualizace na rok 2012 už zahrnují výsledky nových studií a vytvářejí kategorie doporučení i pro nové léky – pazopanib, axitinib,“ informoval MUDr. Kocák.

ESMO guidelines pro sekvenční léčbu

Tyto doporučené postupy zavedly stratifikaci TKI do dvou skupin: TKI 1. generace: sorafenib, sunitinib, pazopanib; TKI 2. generace: axitinib – selektivnější, 50–450krát účinnější inhibice VEGF‑1, 2, 3. Bevacizumab by se měl jednoznačně z hlediska podobnosti účinku s TKI začlenit do jedné skupiny tzv. VEGF(Rs) inhibitorů.

V 1. linii léčby je preferován sunitinib, který je experty považován za lék vhodný pro nemocné s agresivním onemocněním, schopný dosáhnout vysoké odpovědi: PFS 11 měsíců, ORR 39 % a OS nad dva roky. Sunitinib je ve světě referenčním standardem v léčbě 1. linie mRCC. Co se týče sekvenční léčby, axitinib je hodnocen jako vysoce efektivní látka vůči komparátoru z TKI 1. generace – sorafenibu. Axitinib představuje novou alternativu k současnému everolimu. Přehled prospektivních a retrospektivních studií v léčbě mRCC podporuje průkaznost sekvenční léčby: sunitinib → axitinib → everolimus. „Co bychom rádi a co bohužel nemáme? Nejsou prospektivní data porovnávající účinnost axitinibu a everolimu ve 2. linii,“ uzavírá MUDr. Kocák.

Axitinib versus sorafenib

„Na scéně se objevuje nová molekula axitinib (Inlyta) a my jsme bohužel limitováni. Plátce bdí nad tím, abychom touto cílenou léčbou léčili pouze ve třech liniích. Ale važme si toho, plátce sám tím zohledňuje svoji vlastní úctu k léčbě nádorů ledvin danými cílenými molekulami, protože u které diagnózy nám dává takovouto možnost několika kroků!“ vyzdvihuje prof. Fínek. Jaká je tedy optimální sekvence léčby světlobuněčného generalizovaného karcinomu ledvin?

Studie AXIS

Nová molekula axitinib je nyní ve třetí fázi klinického zkoušení a je komparována proti sorafenibu ve druhé linii u pacientů s pokročilým RCC po selhání léčebného režimu 1. linie sunitinibem, bevacizumabem + INFα, temsirolimem nebo cytokiny. Cílem registrační studie AXIS bylo prokázat rozdíl v čase do progrese. Primárním výsledným ukazatelem bylo PFS – čas od randomizace buď do první zdokumentované progrese podle RECIST, nebo do úmrtí z jakékoliv příčiny (co nastalo dříve). Mezi sekundární výsledné ukazatele patřilo OS, ORR, trvání odpovědi, čas do zhoršení (ukazatel zahrnující čas do úmrtí, progresi onemocnění nebo zhoršení symptomů). Hodnocení probíhalo jako zaslepené nezávislé review.

Vstupní kritéria zahrnovala věk 18 a více let, renální karcinom s jasněbuněčnou složkou, progrese choroby po předchozí systémové léčbě 1. linie: sunitinibem, bevacizumabem + INFα, temsirolimem nebo cytokiny podle kritérií RECIST, ukončení předchozí systémové léčby před 2 týdny nebo více, PS 0 nebo 1, nepředpokládané úmrtí během 12 týdnů a adekvátní jaterní, renální a hematologické funkce. Vylučující kritéria představovala jinou malignitu než RCC, užívání induktorů či inhibitorů CYP450, metastázy v CNS, HIV, nekontrolovanou AH, IM, nekontrolovanou ICHS, srdeční selhání v anamnéze, CMP v průběhu předchozího roku, žilní trombózu nebo plicní embolii v předchozích 6 měsících. Nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 1.

Výsledky

V čase od září roku 2008 do června roku 2010 bylo 723 pacientů s mRCC ze 175 center v 22 zemích randomizováno do větve s axitinibem a větve se sorafenibem. Z nich jako předchozí léčbu mělo 54 % (n = 389) sunitinib, 35 % (n = 251) cytokiny, 8 % (n = 59) bevacizumab, 3 % (n = 24) temsirolimus. Demografické údaje na počátku byly v axitinibové i sorafenibové skupině vyrovnané. Data byla uzavřena v srpnu roku 2010 a v této chvíli byl medián trvání léčby u axitinibu 6,4 měsíce (0,02–22), u sorafenibu 5 měsíců (0,03–20). Případné důvody pro přerušení léčby představovala progrese onemocnění a nežádoucí účinky (u axitinibu únava, tranzitorní ischemická ataka; u sorafenibu palmárně‑plantární erytrodysestezie, průjem, astenie).

Čas do progrese byl hodnocen nezávislou komisí. V rameni s axitinibem, kde bylo 361 nemocných, byl celkový medián 6,7 měsíce do progrese, u sorafenibu (362 nemocných) pak 4,7 měsíce. Vidíme zde tedy statisticky výrazný rozdíl. Největších rozdílů je dosaženo ve prospěch axitinibu ve skupině, která byla předléčena cytokiny (12,1 vs. 6,5). Pokud bychom se dívali na míru objektivní odpovědi, když nádor neprogreduje, byla u axitinibu 19 % a u sorafenibu pouhých 9 %. Ukázalo se, že axitinib přináší lepší benefit jak u pacientů s jakýmkoliv předléčením, tak v jakémkoliv výkonnostním stavu, jakéhokoliv pohlaví a jakékoliv rasy, vyjma nemocných, kteří byli předléčeni bevacizumabem, kde se přínos axitinibu prokázat nepodařilo.

Jedná se o léčbu paliativní

„Zaměřme se na kvalitu života a tedy četnost vedlejších účinků, protože mluvíme o léčbě paliativní,“ připomíná prof. Fínek a dále shrnuje: „Axitinib má v tomto ohledu o něco nižší toxicitu než sorafenib. Axitinib byl spojen se statisticky signifikantním a klinicky významným prodloužením PFS a ORR. Lepší PFS bylo u axitinibu shodné napříč podskupinami a statistické signifikance dosáhlo u pacientů refrakterních na cytokiny a sunitinib. Snášenlivost axitinibu byla podobná jako sorafenibu. Doba do zhoršení (zahrnuje účinnost a kvalitu života) signifikantně favorizovalo axitinib. Studie AXIS podporuje tyto hypotézy – silnější inhibice VEGFR je spojována se zvýšením klinické účinnosti; pokročilý RCC zůstává citlivý na VEGFR inhibici i po selhání předchozího VEGFR inhibitoru, přestože klinický přínos je redukován při následující léčbě. Axitinib je léčebnou možností pro pacienty s mRCC ve 2. linii léčby.“

V updatu studie AXIS bylo publikováno celkové přežití a data investigátorů. Medián celkového přežití u axitinibu byl 20,1 měsíce, u sorafenibu 19,2 měsíce, což není statisticky významný rozdíl. Hodnocení času do progrese i míry celkové odpovědi ukazuje následující: mPFS 8,3 měsíce u axitinibu a 5,7 měsíce u sorafenibu. ORR představuje 23 % pro axitinib a 12 % pro sorafenib.

I na druhém místě můžete být první

Axitinib prokázal svoji cenu v druholiniové léčbě nemocných se světlobuněčným karcinomem ledviny a nabízí možnost tří hrazených linií léčby, když podáme jako úvodní léčbu sunitinib. Pak budeme pokračovat v léčbě axitinibem. Ve studii AXIS má Inlyta delší PFS než jiné cílené léky ve 2. linii po antiVEGF léčbě (6,5 měsíce Inlyta po sunitinibu). Má také vyšší míru odpovědi (23 % ORR) než jiné léky do 2. linie po antiVEGF léčbě, tedy více pacientů profituje z léčby. Inlyta má úhradu pouze ve 2. linii (hrazeno zatím v 2. linii mRCC po Sutentu). Afinitor jako jediný má úhradu i ve 3. linii; pokud se dá Afinitor do 2. linie, pacient už nemá možnost léčby ve 3. linii. Pojišťovna i guidelines ČOS preferují sekvenci TKI–TKI–mTOR. Přímé srovnání zmíněných dvou léků však nebylo provedeno. „I na druhém místě, jak je vidět, můžete být první,“ uzavírá svou přednášku o novém léku Inlyta prof. Fínek, „ukazuje se, že máme nový preparát, který má své postavení, které mu nemusíme hledat. A pokud nám bude plátci umožněno, abychom využívali aktivně všech zmíněných tří linií léčby, jistě z toho budou naši nemocní profitovat.“

Zdroj: Medical Tribune