Nový přístup v léčbě diabetu 2. typu dostupný i v České republice

I když inhibice renálního transportu glukózy vedoucí k indukci glykosurie není úplně novým terapeutickým přístupem, k jeho renesanci došlo teprve v posledních letech v souvislosti s vývojem nových selektivních inhibitorů glukózových transportérů SGLT‑2. Je potěšitelné, že tuto novou skupinu perorálních antidiabetik, glifloziny, mohou nově u svých pacientů využívat také čeští diabetologové. Při příležitosti uvedení prvního zástupce inhibitorů transportérů SGLT‑2 dapagliflozinu (s firemním názvem Forxiga) na český trh připravila společnost AstraZeneca na 24. září netradiční odborné setkání.

Neobvyklá byla nejen forma, ale i provedení firemního sympozia, které díky internetovému přenosu probíhalo paralelně ve třech městech, konkrétně v Praze, Brně a Ostravě. Výjimečnou atmosféru, kdy na český trh přichází zástupce nové skupiny antidiabetik, ještě umocnila zdařilá a vtipná choreografie sympozia. Organizátoři je pojali jako výlet do doby Rudolfa II., kdy byl pražský dvůr známý svou podporou všemožných učenců, mágů a alchymistů. Kulisu sympozia dotvářela doutnající socha Golema a videoprojekce z alchymistické dílny, ve které nechyběl ani virtuální kouř z různých zkumavek a křivulí. Role jednoho z průvodců a glosátorů večera se také ujal i sám „virtuální“ císař Rudolf II. Rolí věhlasných „alchymistů a ranhojičů“ na jeho dvoře se pro tento večer ujali i uznávaní čeští diabetologové prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., kteří se coby odborníci na slovo vzatí měli zamýšlet nad tím, jak si v zemích českých lépe poradit s nemocí v té době nazývanou úplavice cukrová…

Atmosféra rudolfinské doby však nijak nezasahovala do vlastního obsahu odborných sdělení, který byl nanejvýš aktuální a týkal se představení nového antidiabetika dapagliflozinu. Jednotlivá vystoupení postupně nastínila důvody, které stály u vývoje inhibitorů SGLT‑2 (prof. Kvapil), hlavní klinické výhody, jež do léčby diabetu dapagliflozin přináší (prof. Haluzík), i jeho bezpečnostní data (MUDr. Olšovský). Závěrem zahraniční host prof. Dr. med. Stephan Matthaei z Diabetes‑Zentrum v němecném Quakenbrücku seznámil posluchače s vlastními zkušenostmi s používáním tohoto léku v klinické praxi a nastínil možnosti jeho využití v rámci antidiabetické terapie. Nutno zmínit ještě předsedající a moderátory v jednotlivých městech. Byli jimi prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D. (v Praze), MUDr. Eva Račická (v Ostravě) a prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. (v Brně).

Trnitá cesta od florizinu k dapagliflozinu

Co zajímavého na sympoziu zaznělo? V úvodní přednášce prof. Kvapil připomněl některé mýty a staré pravdy, které musely být v rámci vývoje a klinického výzkumu použití inhibitorů SGLT‑2 v léčbě diabetu vyvráceny. Studium a vývoj gliflozinů byly dány objevem francouzských chemiků, kteří již v roce 1835 izolovali z kůry jabloně látku zvanou florizin, která, jak se později ukázalo, byla prvním objeveným inhibitorem SGLT (sodium‑glucose linked transporter). V současné době je známo celkem šest typů SGLT, které se vyskytují kromě ledvin také v dalších tkáních. Pro hořkou chuť florizinu se zpočátku předpokládalo, že má antipyretické účinky, podobně jako hořký chinin. To se nepotvrdilo, namísto toho bylo záhy zjištěno, že vyvolává glykosurii, a protože stejný nález byl pozorován u pacientů s diabetem, předpokládalo se mylně, že diabetes je způsoben strukturální poruchou renálního parenchymu. „Informace o antidiabetickém působení florizinu také není nikterak nová, o snížení glykémie po podání florizinu informoval již v roce 1899 Charles Achard. Ověření tohoto účinku v experimentu na zvířatech však popsal v odborné publikaci až Rossetti a spol v Journal of Clinical Investigation v roce 1987,“ upozorňuje prof. Kvapil. Většímu klinickému uplatnění florizinu však bránila špatná biologická dostupnost při perorálním podávání a nežádoucí účinky plynoucí zejména z blokády SGLT‑1 ve střevě, která snižuje vstřebávání glukózy a galaktózy a může způsobovat průjmy.

Naopak pozitivní roli při pochopení podstaty různých patofyziologických stavů, diabetes nevyjímaje, sehrála teorie Hanse Selyeho, který dokázal, že poškození organismu nemusí vznikat jen působením určité cizorodé noxy, ale může být i výsledkem maladaptace organismu např. na stresové, ale i jiné podněty. V průběhu doby byl totiž lidský organismus adaptován na zcela jiné podmínky, než ve kterých člověk žije v současnosti. Nedostatek potravy například vedl k vytvoření adaptačních mechanismů, které měly tělu pomoci šetřit a snadno mobilizovat glukózu jako základní energetický substrát. Proto za normálních fyziologických podmínek v ledvinách mimo jiné fungují dva transportní systémy, tzv. SGLT transportéry (SGLT‑1 a SGLT‑2), které vstřebávají přefiltrovanou glukózu z primární moči zpět do krve. Systém SGLT‑2 v proximálním tubulu zajišťuje zpětné vstřebávání většiny glukózy z primární moči, SGLT‑1 je specifický transportní systém, který je zodpovědný za reabsorpci zbývající glukózy. U zdravých lidí je kapacita ledvin pro reabsorpci glukózy omezená a při překročení glykémie kolem 10 mmol/l dochází ke glykosurii, tedy vylučování nadbytečné glukózy do moči. U diabetiků však dokáže uvedený systém adaptovat svoji funkčnost na stavy hyperglykémie, což ovšem nemocnému neprospívá. „Výsledkem této adaptace je, že diabetik s dlouhodobou hyperglykémií exprimuje mnohem větší množství glukózových transportérů, a proto u něj nedochází ke glykosurii ani při hodnotách vyšších, než je běžný ledvinný práh pro glukózu, tedy oněch klasických 10 mmol/l,“ vysvětluje prof. Kvapil princip maladaptace organismu diabetika. A právě zásah do této maladaptace blokádou nepřiměřeného zpětného vstřebávání glukózy, tedy farmakologicky vyvolanou glykosurií, využívá nová skupina antidiabetik, selektivních inhibitorů transportérů SGLT‑2, jejíž první zástupce, dapagliflozin, přichází nyní i na český trh. „Dá se říci, že díky použití gliflozinů, které pomáhají diabetikovi s adaptací na nové metabolické podmínky, tak už glykosurie přestává být pouze patologickým příznakem neuspokojivé kompenzace diabetu, ale může představovat i ekvivalent kvalitní terapie,“ dodává prof. Kvapil.

Antidiabetický efekt nezávislý na inzulinu

S každým novým lékem jsou spojena mnohá očekávání, v případě nového antidiabetika se čeká nejen významné snížení hyperglykémie, ale také dlouhodobý a nezměněný účinek, minimální riziko hypoglykémií a dalších nežádoucích účinků, redukce nadváhy a obezity a také pozitivní ovlivnění kardiovaskulárních komplikací. Na to, zda tato kritéria splňuje také dapagliflozin, se snažili odpovědět další přednášející. Prof. Haluzík se ujal úlohy seznámit posluchače s výsledky klinických studií s tímto lékem.

„Abychom mohli ocenit přednosti nových léků, je třeba si připomenout nevýhody původních a v současnosti používaných antidiabetik. Progresivní zhoršování kompenzace u pacientů s diabetem 2. typu prokázaly mnohé studie. Např. studie UKPDS a ADOPT potvrdily postupně zhoršující se kompenzaci diabetu nezávisle na tom, které antidiabetikum v monoterapii používáme, v závislosti na konkrétním přípravku jen toto zhoršování probíhá různě rychle. U mnoha tradičních antidiabetik k tomu přistupuje ještě celá řada nežádoucích účinků, především hypoglykémie a zvýšení hmotnosti. Od nového léku se naopak očekává, že bude tyto rizikové faktory snižovat, popř. je pozitivně ovlivňovat,“ připomíná prof. Haluzík. A jak si v tomto ohledu stojí dapagliflozin? Díky svému unikátnímu mechanismu účinku, kdy v důsledku inhibice SGLT‑2 vede k odstranění přibližně 70 gramů nadbytečné glukózy za den, významně snižuje glykovaný hemoglobin, ale také tělesnou hmotnost i krevní tlak, naproti tomu má nízké riziko výskytu hypoglykémie a zároveň zlepšuje i funkci beta‑buněk pankreatu.

Dapagliflozin byl velmi podrobně testován v rozsáhlém programu studií třetí fáze. Ve všech klinických hodnoceních fáze IIb a III, zahrnujících 21 studií, bylo dapagliflozinem (v různých dávkách) léčeno celkem 5 936 pacientů. Některé ze studií dokumentovaly mechanismus účinku, jiné vlastní účinnost a delší dobu trvání účinku.

Například studie Baileyho, která srovnávala dapagliflozin v dávce 10 mg v kombinaci s metforminem s placebem u pacientů neuspokojivě kompenzovaných při monoterapii metforminem. „I po dvou letech trvání studie je patrné počáteční výrazné snížení glykovaného hemoglobinu ve skupině s dapagliflozinem, na rozdíl od placebové větve, kde po menším snížení glykovaného hemoglobinu následoval v dalším průběhu studie jeho vzestup ke vstupním hodnotám, přičemž rozdíl mezi oběma skupinami činil po dvou letech 0,8 %. Ve stejné studii vedlo zároveň podávání dapagliflozinu k poklesu hmotnosti o 2,9 kg po 24 týdnech. Po dvou letech se pokles hmotnosti poněkud snížil, na 1,7 kilogramu, nicméně protože v placebové větvi pacienti přibrali, činil konečný rozdíl 3,1 kilogramu,“ popisuje prof. Haluzík. V další studii představil srovnání dapagliflozinu s derivátem sylfonylurey glipizidem. Zde byl patrný typický průběh ovlivnění glykovaného hemoglobinu, kdy deriváty sulfonylurey zpočátku dokáží jeho hodnotu výrazně snížit, ovšem v dlouhodobějším horizontu tento účinek vyhasíná. „Po výrazném snížení glykovaného hemoglobinu postupně dochází k zhoršování kompenzace, takže už z pohledu dvouletého sledování je kompenzace v dapagliflozinové větvi lepší (pozn. red.: –0,14 vs. –0,32 %; glipizid vs. dapagliflizin). Při pohledu na relativně malý pokles glykovaného hemoglobinu je potřeba si uvědomit, že do studií vstupovali pacienti již s relativně dobrou kompenzací, na úrovni 60 mmol/mol, a čím jsou vstupní hodnoty nižší, tím se dá očekávat i nižší pokles v průběhu studijní léčby. Jistě také nepřekvapí minimální výskyt hypoglykémie u dapagliflozinu ve srovnání s glipizidem (3,5 % vs. 40,8 %). Při léčbě dapagliflozinem se také snížila tělesná hmotnost o 3,7 kilogramu, zatímco léčba glipizidem vedla k jejímu zvýšení o 1,36 kilogramu, takže rozdíl hmotnosti v obou skupinách činil více než pět kilogramů,“ vypočítává rozdíly v obou skupinách prof. Haluzík.

Kromě pacientů s relativně dobrou kompenzací se účinnost dapagliflozinu studovala i u diabetiků, kteří již vyžadovali inzulinovou terapii. Po přidání dapagliflozinu k dosavadní inzulinové terapii, která spočívala v dávce inzulinu nejméně 30 jednotek a vyšší, došlo také k významnému zlepšení kompenzace a dokonce i mírnému snížení hmotnosti, na rozdíl od pacientů, kteří užívali pouze inzulin a placebo. „Pokud bychom shrnuli výsledky studií s různými terapeutickými režimy, dapagliflozin vždy vedl ke snížení glykovaného hemoglobinu. Jeho účinnost je srovnatelná nebo lepší než u jiných perorálních antidiabetik druhé volby k metforminu. Studie prokazují velmi dobrou účinnost také u pacientů neuspokojivě kompenzovaných kombinací inzulinu a perorálních antidiabetik. Neméně důležité je také to, že dapagliflozin v jakékoli kombinaci vedl k poklesu tělesné hmotnosti v řádu dvou až tří kilogramů, přičemž tato redukce hmotnosti byla z velké části způsobena snížením objemu tělesného tuku. Po podání dapagliflozinu byl prokázán pouze minimální výskyt hypoglykémie a také dobrá dlouhodobá trvanlivost účinku. Další výhodou je i snížení krevního tlaku,“ shrnuje výsledky klinických hodnocení s dapagliflozinem prof. Haluzík.

Bezpečnostní data nesignalizují žádné závažné riziko

Dostatečně prokázaná účinnost je u nových léků pouze jednou z nutných podmínek při jejich schválení do klinické praxe. V posledních letech se také čím dále větší pozornost věnuje jejich bezpečnostnímu profilu. Na bezpečnostní data dapagliflozinu se proto v další části sympozia soustředil MUDr. Olšovský. Ukázal, že průkazu bezpečnosti byla při klinickém výzkumu věnována velká pozornost. Ve 21 studiích se jeho hodnocení zúčastnilo téměř 10 000 pacientů, přičemž téměř 6 000 užívalo dapagliflozin, zbytek tvořily kontrolní skupiny. Na krátkodobá sledování navazovala další klinická hodnocení, v nichž bylo u téměř 4 000 diabetiků hodnoceno dlouhodobé působení tohoto léku. Důležité je, že od získání evropské registrace na konci roku 2012 je již dapagliflozin hojně používán v mnoha zemích a také údaje sbírané v rámci farmakovigilance potvrzují velmi dobrý bezpečnostní profil tohoto nového antidiabetika.

Podstatnou otázkou u každého nového antidiabetika je, do jaké míry zvyšuje riziko hypoglykémie. Také u dapagliflozinu tomu nebylo jinak. „Nutno říci, že podle poolované analýzy všech placebem kontrolovaných klinických studií byl větší počet hypoglykemických příhod v aktivně léčené skupině v porovnání s placebem, nicméně těžké hypoglykémie byly méně časté a výskyt byl vyvážený v obou skupinách, pouze dvě ve skupině s dapagliflozinem a jedna v placebové skupině u krátkodobých studií, po zahrnutí i dlouhodobých sledování byl poměr 4 : 2. Zvýšené riziko hypoglykémie bylo pozorováno převážně v kombinační terapii se sulfonylureou nebo inzulinem, zatímco v ostatních terapeutických režimech byl výskyt obdobný nebo nižší,“ vysvětluje MUDr. Olšovský. Další důležitou komplikací, která byla sledována, je volumová deplece. I v případě hypovolemických příhod byl jejich výskyt nečetný, i když o něco častější ve skupině s dapagliflozinem (kolem 1% pacientů). Nutno říci, že většina těchto příhod byla mírné, maximálně střední intenzity. Výskyt závažných hypovolemických příhod byl velmi malý a srovnatelný v obou skupinách, nicméně podle MUDr. Olšovského je potřeba brát toto riziko vážně a v praxi na ně myslet. „Riziku hypovolémie lze navíc předejít tím, že dapagliflozin nebude podáván pacientům ve vysokém věku, kteří mají běžný pocit žízně oslaben, a proto méně pijí. Ostatní pacienti objemovou ztrátu, cca 400 ml denně, bez problémů doplní pitím,“ upozorňuje MUDr. Olšovský.

Mezi nežádoucími účinky se u léčených diabetiků objevovaly také genitální infekce (vulvovaginitida, balanitida) a infekce močových cest. Tento nález je však v rozporu s nálezy u pacientů s tubulární glykosurií, kterým v důsledku genetické vady chybějí receptory SGLT‑2 v tubulech. U těchto osob totiž častější výskyt genitálních a močových infekcí není pozorován. Vysvětlení je podle MUDr. Olšovského v tom, že u diabetiků sehrává svou roli ještě určitý imunodeficit v důsledku špatné kompenzace diabetu. Nicméně v případě podání dapagliflozinu lze konstatovat, že většina genitálních a močových infekcí byla mírná až středně závažná, objevovaly se v počáteční fázi standardní léčby a velmi zřídka vedly k přerušení léčby, protože běžně reagovaly na obvyklou terapii. Také nedocházelo k recidivám těchto infekcí. Naproti tomu případy pyelonefritidy byly zcela výjimečné a jejich výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou. „Z pohledu postižení funkce ledvin docházelo sporadicky k různému postižení ledvin, nejčastěji se jednalo o pokles clearence kreatininu, který ovšem nebyl příliš významný. Docházelo k němu hlavně po zahájení léčby, ale později se normalizoval,“ říká MUDr. Olšovský a dodává, že klinicky významné změny, včetně rizika hyperkalémie, nebyly pozorovány ani při vyšetření elektrolytů. Sporadický a vyvážený v obou skupinách byl podle MUDr. Olšovského i výskyt zlomenin, žádné znepokojivé údaje nepřineslo ani hodnocení rizika vývoje malignit. „Rozdíly pozorované ve výskytu jednotlivých nádorů nebyly signifikantní, navíc se nepotvrdilo ani podezření na zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu, prostaty a močového měchýře,“ doplňuje MUDr. Olšovský. Velký důraz byl kladen i na kardiovaskulární bezpečnost, protože kardiovaskulární příhody jsou nejčastější příčinou úmrtí diabetiků. Dlouhodobé studie, které přinesou morbiditně‑mortalitní data, bohužel teprve běží. Výsledky metaanalýz dosud známých studií však podle MUDr. Olšovského žádné zvýšené kardiovaskulární nebezpečí nesignalizují.

Co doporučit do praxe?

Pro klinickou praxi je důležité, že dapagliflozin se podává perorálně v dávce 10 mg jednou denně. U pacientů se závažným jaterním poškozením je ovšem doporučována poloviční počáteční dávka, která se může v případě tolerance zvýšit až na 10 mg. Lék lze užívat kdykoli během dne nezávisle na jídle, přičemž nejsou známy interakce s jinými běžně předepisovanými antidiabetiky. Účinnost dapagliflozinu závisí na renální funkci, nedoporučuje se proto podávat pacientům se středně těžkou nebo závažnou poruchou funkce ledvin (pozn. red.: CrCl < 60 ml/min nebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Sledování renálních funkcí se doporučuje provádět před zahájení podávání dapagliflozinu a poté alespoň jednou za rok. „Dapagliflozin se nedoporučuje podávat pacientům ve věku nad 75 let nebo pod 18 let, nemocným léčeným souběžně pioglitazonem, dále pacientům užívajícím kličková diuretika. Dapagliflozin se také nedoporučuje jako zahajovací léčba u pacientů s objemovou deplecí. Pokud je dapagliflozin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovými sekretagogy, je třeba dávky těchto léků snížit, aby kleslo riziko vzniku hypoglykémie,“ upozorňuje MUDr. Olšovský s tím, že podle vlastních zkušeností doporučuje kontroly krevního tlaku zejména u hypertoniků léčených kombinací antihypertenziv. K minimalizaci výskytu genitálních infekcí pomůže cílená anamnéza s důrazem na předchozí výskyt těchto obtíží, popř. edukace o doporučovaných hygienických opatřeních.

Postavení dapagliflozinu v rámci klinických doporučení

Posledním řečníkem, který na sympoziu vystoupil, byl německý host prof. Dr. med. Stephan Matthaei. Hovořil o svých vlastních zkušenostech s podávání dapagliflozinu v klinické praxi, protože v Německu mají diabetologové tento lék k dispozici již jeden a půl roku. Nejdříve shrnul postavení dapagliflozinu v současném léčebném algoritmu u diabetiků 2. typu. Připomněl, že cílem antidiabetické terapie je hlavně dlouhodobé ovlivnění rizika vzniku makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací diabetu. K tomu je potřeba dosáhnout cílových hodnot glykémie a glykovaného hemoglobinu a dlouhodobě je udržet. S postupující progresí diabetu se to však daří stále méně a o to více je třeba myslet na včasné zahájení kombinační léčby. Prof. Matthaei v této souvislosti připomněl retrospektivní studii publikovanou na loňském kongresu EASD, ve které spolu s kolegy dokládal vliv oddálení intenzifikované terapie na zvýšený výskyt infarktů myokardu a kardiovaskulárních onemocnění. Podle výsledků této studie šestiměsíční oddálení přidání druhého perorálního antidiabetika zvyšovalo v pětiletém horizontu riziko infarktu myokardu o 26 %, podobné důsledky mělo i šestiměsíční oddálení přidání inzulinu. Také pro ostatní kardiovaskulární onemocnění se riziko v obou terapeutických přístupech pohybovalo kolem 20 %. Dapagliflozin je díky své velmi dobré účinnosti, unikátnímu mechanismu účinku a výhodnému bezpečnostnímu profilu výhodným lékem právě pro kombinační léčbu. „Podle ADA/EASD doporučení je výhodné jeho podání v dvojkombinaci s metforminem, a to zejména u pacientů, u nichž klademe důraz na prevenci nárůstu hmotnosti nebo pokud je redukce hmotnosti vedle vlastního antidiabetického účinku dalším z cílů léčby. Tato kombinace je výhodná i u diabetiků s rizikem hypoglykémií. Druhou doporučovanou indikací je trojkombinace dapagliflozinu s metforminem a inzulinem,“ upřesňuje prof. Matthaei. Potěšitelné je, že i v České republice mají obě tyto terapeutické možnosti již schválenou úhradu.

Následně prof. Matthaei demonstroval účinnost dapagliflozinu v různých klinických situacích na kazuistikách několika svých pacientů. Ti patří podle údajů IMS Health mezi přibližně 100 000 německých diabetiků, kteří tento lék v současnosti již užívají. Nejčastěji se tak u našich západních sousedů děje v kombinaci s inzulinem (ve 40 %) a v kombinaci s metforminem (ve 30 %). Dapagliflozin je používán v trojkombinaci perorálních antidiabetik a v 10 % i v monoterapii (pokud pacient netoleruje metformin). Poslední dvě indikace však v ČR zatím nejsou schválené.

Zdroj: Medical Tribune