Nový přístup ke kostním metastázám

Případů karcinomů prostaty přibývá a i přes diskusi, zda nejde o důsledek častého testování PSA (nádorové buňky lze najít v prostatě u desítek procent šedesátiletých mužů), stoupá počet symptomatických pacientů, u nichž se rozvine onkologické onemocnění prostaty a u části z nich i karcinom, který progreduje i po kastraci, přičemž od prvotního zvýšení PSA až ke smrti na metastatické onemocnění mohou uplynout pouhé čtyři roky. Důvodů, proč přehodnotit diagnostiku a léčbu kostních metastáz u pacientů s karcinomem prostaty rezistentním na kastraci, je opravdu mnoho. Na tom se shodli s Fredem Saadem (Montreal, Kanada), předsedajícím sympozia společnosti Bayer, další přednášející: Winald Gerritsen (Radboud, Nizozemsko), Stéphane Oudard (Paříž, Francie) a Oliver Sartor (New Orleans, USA).

Od roku 2004, kdy byl do léčby kostních metastáz zaveden docetaxel, se přežití pacientů s karcinomem prostaty, který je rezistentní ke kastraci, o něco zlepšilo. V roce 2010 přibyl sipuleucel‑T a cabazitaxel, v roce 2011 abirateron acetát, v roce 2012 enzalutamid. Existuje mnoho klinických studií, které prokazuji zlepšení výsledků s každým novým přípravkem. Letošní rok je ve znamení radia‑223, které by mohlo přinést zásadní průlom do managementu kostních metastáz a hlavně současně zlepšit kvalitu života nemocných. V blízké budoucnosti budeme moci posoudit výsledky u nových léků založených na hormonální aktivitě (orteronel, ARN‑509), u přípravků cílené onkologické léčby (custersin, cabozantinib) a u imunoterapie (ipilimumab, Prostvac), které se právě testují ve fázi III klinických studií.

Kostní metastázy jako samostatná choroba

Kostní metastázy jsou důvodem (historicky) vzrůstající morbidity, mortality a nákladů na léčbu, zatímco kvalitu života dramaticky snižují. Množství kostních metastáz je nepřímo úměrné prognóze nemocného. Mnoho používaných léků (například kyselina zoledronová, denosumab) vedly ke snížení výskytu komplikací, ale nezlepšovaly celkové přežití (OS). Radium‑223 však zvládne obojí.

U 90 % pacientů s karcinomem prostaty rezistentním ke kastraci (CRPC, Castration‑Resistant Prostate Cancer) se vyvinou metastázy v kostech. Jejich význam tkví i v tom, že uzavírají bludný kruh: osteoblastický faktor produkovaný nádorovými buňkami podporuje proliferaci osteoblastů, stimulované osteoblasty produkují faktory, které spouštějí proliferaci nádorových buněk karcinomu prostaty. Navíc osteoblastický faktor vyvolává sekreci růstových faktorů, které spouštějí hromadění nové kostní matrix. Tím vzniká novotvořená kost s neuspořádanou strukturou.

Doposud užívaná léčba kostních metastáz je založena na interferenci s dysregulovanou signální dráhou (bisfosfonáty, denosumab) nebo na přímé likvidaci nádorových buněk (EBRT, beta zářiče stroncium‑89 a samarium‑153, nebo nyní i alfa zářič radium‑223).

Externí ozařování má paliativní účinky a přes náročnost zaměření a výpočtu adekvátní dávky nevede k prodloužení OS. Beta zářiče též mírní bolest, mohou zvýšit zátěž kostní dřeně a tím i toxické účinky na kostní dřeň, přičemž prodloužení OS zatím nebylo spolehlivě prokázáno.

Jak diagnostikujeme?

Umíme kostní metastázy spolehlivě diagnostikovat? Není to tak zcela jednoznačné: 30 % pacientů s normální scintigrafií kostí má kostní metastázy, 47 % pacientů se shodným negativním nálezem na scintigrafu a cíleném rtg snímku též má metastázy v kostech. Jako nejspolehlivější se zdá metoda celotělové magnetické rezonance, která ještě navíc zobrazí zvětšené lymfatické uzliny. Z biochemických parametrů je nutné na prvním místě jmenovat jako marker postupujícího onemocnění PSA, který je v nepřímé úměře k OS. Stejnou prediktivní hodnotu má kostní frakce sérové alkalické fosfatázy (BAP) a N‑terminal telopeptid (NTX). Normalizace hodnoty NTX je spojena se snížením rizika kostních komplikací a úmrtí. Počet cirkulujících a diseminovaných nádorových buněk (CTC a DTC) také má prognostickou hodnotu.

Optimální léčba?

Když už víme, že má pacient metastázy v kostech, jakou nejlepší léčbu mu můžeme poskytnout? Z výše uvedeného vyplývá, že jen málo léčebných modalit, i když mají paliativní účinky a mnohé z nich navíc redukují progresi vzniku dalších kostních metastáz, ovlivní celkové přežití. Studie fáze III ALSYMPCA prokázala, že radium‑223 prodlužuje medián OS o 3,6 měsíce (HR 0,70; 95% CI: 0,58–0,83; p < 0,001). U nemocných s CRPC, kterým bylo aplikováno radium‑223 + BCS, činil medián OS 14,9 měsíce, zatímco u pacientů na placebu + BSC byl medián OS 11,3 měsíce. Lepších výsledků dosahovali pacienti léčení radiem‑223, kteří předtím nebyli léčeni docetaxelem (medián OS 16,1 zlepšen proti placebu o 4,6 měsíce), pacienti, kteří předtím měli docetaxel, dosáhli mediánu OS 14,4 měsíce (o 3,1 měsíce více než pacienti s placebem). První kostní příhoda byla u léčených radiem‑223 o 5,8 měsíce později než u nemocných na placebu. Avšak výskyt nežádoucích účinků léčby radiem‑223 byl takřka totožný s placebem, kde bylo více pacientů s bolestmi kostí. Radium‑223 jako alfa zářič je šetrnější k okolí než beta a gama zářiče.

Význam léčby radiem‑223 dokumentuje i kazuistika 67letého muže s metastatickým karcinomem prostaty, který byl v roce 1999 léčen radikální prostatektomií. O rok později došlo k elevaci PSA, pročež nemocný absolvoval radioterapii a pak byl nasazen analog LHRH (6 měsíců). V roce 2004 opět PSA stoupá, zvolena intermitentní antiandrogenní léčba. V roce 2010 i přes léčbu LHRH vzniká na kastraci rezistentní choroba a je diagnostikována solitární pánevní metastáza, která je následně externě ozářena a nasazen bicalutamid. V roce 2011 PSA pomalu opět stoupá, pacient dostává sipuleucel‑T a nilutamid. V roce 2013 se objevuje vzrůstající pánevní bolest, scintigrafie prokazuje mnohočetná kostní ložiska, CT léze v měkkých tkáních (paraaortálně), objevuje se stupňující se bolest zad. Do té doby žil pacient velmi aktivním životem, chemoterapii odmítá, žádá jinou léčbu. Laboratorně byla přítomna mírná anémie, normální hodnoty bílého krevního obrazu a trombocytů, zvýšené ALP, normální LDH, stoupající PSA a velmi nízké hodnoty testosteronu – odpovídající kastraci.

Pacient dostává paliativní radioterapii pro bolesti zad (EBRT), denosumab, radium‑223 (jednou za 4 týdny) a abirateron/ prednison. Po měsíci dochází k zlepšení příznaků (bolestí) a za další měsíc nemocný udává další subjektivní zlepšení, což dokládá objektivně i pokles ALP. Pacient pokračuje v aktivním způsobu života (srpen 2013).

Bez ohledu na oficiální odborná doporučení je nutné léčebnou strategii diskutovat s pacientem a vyhovět jeho požadavkům. Jeho přijetí terapie a následná compliance má zásadní význam pro úspěch léčby.

Po mnoho let byl docetaxel jediným lékem, který prodlužoval OS u pacientů s metastatickým CRPC. Přestože nyní existují další účinné léčebné modality, postupy určují spíše zdravotní pojišťovny a regulační úřady. Základním schématem léčby první linie u mCRPC u symptomatických pacientů je volba některého schváleného přípravku (FDA) prodlužujícího OS (abirateron, sipuleucel‑T a docetaxel). U mírně symptomatických až symptomatických nemocných lze použít abiratenon, radium‑223 a docetaxel. Zatím nejsou data o účinnosti kombinační léčby s docetaxelem nebo abirateronem. Mnohé napovědí další probíhající studie s radiem a hormonální terapií. Je nutné dbát i na paliativní péči a nenechat nemocného bez terapie, bez níž choroba rychle progreduje. Jaká by měla být doporučená terapeutická sekvence po docetaxelu, je stále předmětem diskusí. Radium‑223, které získalo registraci FDA a je otázkou dní, kdy se vyjádří oficiálně EMA, však své místo u mCRPC ku prospěchu nemocných najde.

Zdroj: Medical Tribune