Nový pohled na antidiabetika vzhledem ke klinickému účinku a k tzv. DeFronzovu oktetu
SOUHRN
Antidiabetika byla v minulosti dělena na dvě skupiny – na léky, které zlepšují inzulinovou senzitivitu, a na léky ovlivňující inzulinovou sekreci. Dnes víme, že patogeneze diabetu 2. typu je složitější a nově byl popsán tzv. DeFronzův oktet, podle kterého se na vzniku hyperglykémie podílí až osm patofyziologických mechanismů. Ideální antidiabetikum by mělo být schopno ovlivnit co nejvíce z těchto mechanismů. Nejúčinnější jsou v tomto smyslu inkretinová analoga, která ovlivňují až sedm z osmi poruch. K tomu navíc přistupují další důležité účinky antidiabetik, jako je snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací diabetu či komplexní působení na onkologické riziko. Není jasné, nakolik tyto účinky souvisejí s DeFronzovým oktetem.
Klíčová slova: DeFronzův oktet | antidiabetika | inkretinová analoga
SUMMARY
Two groups of antidiabetics were defined in the past – drugs improving insulin sensitivity on one hand and drugs influencing insulin secretion on the other. We know nowadays that the pathogenesis of type 2 diabetes is more complex; DeFronzo’s octet was described recently, according to which up to eight pathophysiological mechanisms take part in the development of hyperglycemia. An ideal antidiabetic should be able to influence as many of these mechanisms as possible. Incretin analogs are the most effective from this point of view since they influence up to seven out of eight above mentioned disorders. Other important effects of antidiabetics, such as lowering the risk of cardiovascular complications of diabetes or complex interference with an oncologic risk, are also at stake. It is not clear, however, to what extent these effects are associated with DeFronzo’s octet.
Key words: DeFronzo’s octet | antidiabetics | incretins analogs
ÚVOD
Cílem léčby diabetiků 2. typu není jen snížení glykémie, ale také zvýšení kvality života, jeho prodloužení a snížení výskytu diabetických komplikací. Toho lze dosáhnout dobrou kompenzací diabetu, a to zejména v časných stadiích onemocnění, kdy je léčba účinnější (tzv. fenomén metabolické paměti).1
V posledních desetiletích jsme léčili diabetes 2. typu podle potřeby léky, které zlepšují převážně inzulinovou senzitivitu, a léky ovlivňujícími inzulinovou sekreci nebo inzulinem, který porušenou inzulinovou sekreci nahrazuje. Dnes víme, že patogeneze diabetu 2. typu je složitější – nově byl popsán tzv. DeFronzův oktet (obr. 1), který svědčí o tom, že na patogenezi diabetu 2. typu se může podílet až osm poruch.2
Jejich kvantitativní vyjádření je pak velmi individuální. Ideální antidiabetikum by mělo ovlivnit všech osm složek. Takové antdiabetikum neexistuje, ale některá antidiabetika mají k tomuto účinku blízko. Nejkomplexněji do těchto poruch zasahuje tzv. inkretinová léčba a glifloziny. Také kombinace antidiabetik působí na tyto poruchy účinněji než jedno antidiabetikum, protože zasahuje více poruch v oktetu. Nejen proto byl v roce 2015 publikován nový algoritmus léčby (obr. 2).3
Lékem první volby je metformin, a pokud nedosáhneme cílových hodnot léčby nebo není‑li kontraindikován, přistoupíme ke druhému kroku. V tomto a třetím kroku můžeme velmi individuálně volit další kombinace léků. V trojkombinaci v tomto schématu postoupíme tak, že už nepochybně ovlivňujeme téměř všechny poruchy vyobrazené na obrázku 1.
ANTIDIABETIKA A DeFRONZŮV OKTET
Dnes používaná antidiabetika se liší v ovlivnění složek DeFronzova oktetu (tab. 1).
Metformin se používá jako lék první volby v léčbě diabetiků 2. typu. Ovlivňuje zejména jaterní a méně i svalovou inzulinovou rezistenci. Nedávno bylo prokázáno, že intravenózně podaný metformin má nižší účinnost než metformin podaný perorálně. Ve vývoji je i metformin, který se nevstřebává. Bylo prokázáno, že metformin stimuluje rovněž tvorbu střevních inkretinů a pozitivně také ovlivňuje složení střevní flóry.4 Přímo tak ovlivňuje především inzulinovou senzitivitu, tedy dvě složky oktetu, nepřímo pak i další složky oktetu vedle vlivu na ledviny a mozek. Celkově tedy ovlivňuje až šest složek oktetu.
Sulfonylureové deriváty patří mezi inzulinová sekretagoga, mohou častěji vyvolávat hypoglykémie a zvyšovat tělesnou hmotnost. Ze složek oktetu působí především na sekreci inzulinu a nepřímo mírně zvyšují citlivost na inzulin. Působí tak maximálně na tři složky oktetu.
Prakticky stejně působí tzv. glinidy s relativně krátkým působením na sekreci inzulinu, takže jejich účinek se více blíží fyziologickému stavu, ale i z hlediska hypoglykémie je jejich účinek rizikovější než u derivátů sulfonylurey.
Thiazolidindiony (dnes se užívá jen pioglitazon) snižují inzulinovou rezistenci, kdežto sekrece inzulinu je ovlivněna jen mírně. Ovlivňují diferenciaci tukové tkáně a působí zde protizánětlivě. Přímo či nepřímo tak ovlivňují jen tři až čtyři složky oktetu.
Inhibitory α‑glukosidázy (u nás jen akarbóza) snižují postprandiální glykémii a působí jen ve střevě. Pravděpodobně mírně ovlivňují nepřímo sekreci střevního glucagon‑like peptidu 1 (GLP‑1), ale sekreci inzulinu spíše zhoršují.5 Na složky oktetu mají jen minimální a nepřímý vliv.
Gliptiny (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin) představují selektivní inhibitory DPP‑4, které zvyšují koncentraci endogenního inkretinu GLP‑1. Vyvolávají tak nepřímo inkretinové účinky, jen jejich centrální vliv a vliv na tukovou tkáň je minimální, ovlivňují tak šest složek oktetu.
Inkretinová analoga (např. exenatid, liraglutid a další) působí na složky DeFronzova oktetu nejkomplexněji. Ovlivňují až sedm složek z osmi. Nepůsobí pouze na renální reabsorpci glukózy. Dosahované ovlivnění receptoru pro GLP‑1 je výrazně vyšší než při užití gliptinů. Výhodný je jejich účinek na pokles hmotnosti.
Glifloziny (empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin) ovlivňují přímo jedinou složku oktetu – renální reabsorpci glukózy. Mají však celou řadu nepřímých metabolických účinků.6 Působí tak např. na zvýšení inzulinové senzitivity, na zvýšení koncentrace GLP‑1 i glukagonu, na zlepšení funkce buněk β, zvyšují endogenní produkci glukózy, zvyšují utilizaci tuku a sekreci mastných kyselin, snižují oxidaci glukózy i neoxidativní clearance glukózy. Působí tak na šest složek oktetu.
KLINICKÉ ÚČINKY ANTIDIABETIK A DeFRONZŮV OKTET
Jak již název napovídá, antidiabetika snižují glykémii nalačno a HbA1c a obvykle i postprandiální glykémii. Dnes máme možnost komplexně využívat celou řadu jejich účinků.7
Výskyt kardiovaskulárních rizikových faktorů snižují velmi komplexně inkretinová analoga, gliptiny, glifloziny a částečně i pioglitazon. Z toho je nejvýznamnější vliv inkretinové léčby a gliflozinů na krevní tlak. Tělesná hmotnost klesá po podávání inkretinových analog a gliflozinů.
Ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů však nemusí nutně vést k pozitivnímu kardiovaskulárnímu účinku. Snížení mortality z kardiovaskulárních příčin je zatím prokázáno přímo jen u metforminu, hraničně u pioglitazonu a nově u empagliflozinu. Ve studii EMPA‑REG OUTCOME s empagliflozinem došlo k poklesu mortality diabetiků až o třetinu.8 Jak souvisí tento účinek s ovlivněním DeFronzova oktetu, není zatím jasné. Rozhodně nesouvisí jen s úpravou hyperglykémie. Tu snižují všechna antidiabetika, a přesto byla u většiny z nich prokázána jen kardiovaskulární neutralita.
Podobné je to s účinkem na onkologická onemocnění. Celkově výskyt nádorů snižuje léčba metforminem a pioglitazonem (s nejistým zvýšením u karcinomu močového měchýře). Souvislost tohoto účinku s DeFronzovým oktetem je také nejasná.
ZÁVĚR
DeFronzův oktet ukazuje velmi didakticky poruchy, které vedou k hyperglykémii a ke vzniku diabetu 2. typu. Zcela jistě platí, že antidiabetika se významně liší v působení na složky DeFronzova oktetu. Nejkomplexněji působí zcela jistě inkretinová analoga. Podobně komplexně mohou působit kombinace léků, např. gliptiny s metforminem či glifloziny, díky nimž dochází např. ke snížení počtu kardiovaskulárních příhod či ke snížení rizika vzniku nádorů. Proč tomu tak je, koncepce DeFronzova oktetu zatím nevysvětluje.
LITERATURA
1. Bianchi C, Del Prato S. Metabolic memory and individual treatment aims in type 2 diabetes – outcome‑lessons learned from large clinical trials. Rev Diabet Stud 2011;8:432–440.
2. DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009;58:773–795.
3. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB. Response to Comment on Inzucchi et al. Management of Hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient‑centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38:140–149.
4. Napolitano A, Miller S, Nicholls AW, et al. Novel gut‑based pharmacology of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS One 2014;9:e100778.
5. Ueno H, Tsuchimochi W, Wang HW, et al. Effects of miglitol, acarbose, and sitagliptin on plasma insulin and gut peptides in type 2 diabetes mellitus: A crossover Study. Diabetes Ther 2015;6:187–196.
6. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S, et al. Metabolic response to sodium‑glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest 2014;124:499–508.
7. Svačina Š. Jak dnes indikujeme perorální antidiabetika (od metforminu ke gliptinům a gliflozinům). Vnitř Lék 2014;60:777–781.
8. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128.
Zdroj: