Novinky ve specifické alergenové imunoterapii

SOUHRN

Specifická alergenová imunoterapie (SIT) je účinná léčba používaná u běžně se vyskytujících alergií, jako je alergická rinokonjunktitivida, alergické astma a přecitlivělost na hmyzí jed. Prvotním záměrem této léčby je snížení intenzity symptomů navozených alergeny a prevence recidiv onemocnění v dlouhodobém časovém horizontu. V současné době je to jediný léčebný postup, který pozitivně změní průběh alergického onemocnění. Navzdory prokázanému imunoterapeutickému účinku SIT je tato léčba málo využívána. V tomto článku je uveden přehled výsledků některých nových studií týkajících se imunoterapie alergií navozených pyly, roztoči domácího prachu, šváby a potravinami.

Klíčová slova: specifická alergenová imunoterapie / alergie

SUMMARY

Allergen‑specific immunotherapy (ASIT) is an effective treatment used for common allergic conditions, particularly allergic rhinitis/conjunctivitis, allergic asthma and stinging insect hypersensitivity. The primary objectives of ASIT are to decrease the symptoms triggered by allergens and to prevent recurrence of the disease in the long‑term. Currently, it is the only disease‑modifying intervention for allergic disease. Despite the proven efficacy of immunotherapy in the treatment of allergic conditions, it is underused. This article reviews some new studies on ASIT for pollen, house dust mite, cockroach and food induced allergies.

Key words: allergen‑specific immunotherapy / allergy

Doc. MUDr. Vít Petrů, CSc.

Centrum alergologie a klinické imunologie, Nemocnice Na Homolce, Praha

Specifická alergenová imunoterapie (SIT) je v klinické praxi používána již více než sto let. Tato léčba navozuje imunologickou toleranci vůči alergenům. To se klinicky projeví snížením intenzity symptomů nemoci, poklesem spotřeby léčiv užívaných k terapii a někdy i snížením reaktivity v kožních testech. Specifická alergenová imunoterapie může zastavit alergický pochod rozvoje senzibilizace inhalačními alergeny a předejít vzniku nových typů této senzibilizace. Není léčbou konkrétního alergického onemocnění, ale léčbou podstaty tohoto onemocnění, tj. alergie I. typu. Účinnost SIT byla prokázána při léčbě alergie pylové, roztočové, plísňové, zvířecí a hmyzí (zde pouze u injekčních forem). Terapeutický přínos SIT je individuální v závislosti na diagnóze a závažnosti onemocnění, době trvání nemoci, celkovém stavu pacienta, druhu kauzálního alergenu, mono‑ nebo polyvalentnosti alergie a v neposlední řadě v závislosti na volbě terapeutického alergenu a kvalitě provedení léčebné kúry. Předpokladem dobrého účinku je včasné zahájení SIT, které umožňuje uplatnění preventivního působení léčby a brání progresi onemocnění a vzniku komplikací. V lehčím stadiu onemocnění hrozí také nižší riziko nežádoucích účinků SIT. Protože ve většině případů dochází k senzibilizaci a prvním projevům alergie již v dětství, je především dětský věk obdobím, kdy je vhodné s touto terapií začít.¹

SPECIFICKÁ ALERGENOVÁ IMUNOTERAPIE V ČR

V naší republice má alergenová imunoterapie dlouhou tradici; na jejím začátku stáli manželé Josef a Karla Liškovi. Léčba prošla svým zákonitým vývojem, postupně bylo upuštěno od tuzemských nestandardizovaných alergenových vakcín, k dispozici máme kvalitní přípravky z dovozu. V klinické praxi se dnes běžně užívá aplikace injekční subkutánní (SCIT) a sublingvální (SLIT) ve formě kapek nebo tablet (zde pouze při alergii na pyly trav). Neexistuje jednotný postup nebo doporučený algoritmus při výběru léčebného přípravku a jeho aplikační formy. Lékař ordinující alergenovou imunoterapii, tj. specialista v oboru alergologie a klinická imunologie (AKI), se řídí výsledkem klinického i laboratorního vyšetření, zohledňuje socioekonomický status i kvalitu spolupráce pacienta, vzdálenost jeho bydliště a dopravní dostupnost alergologické ordinace, věk, komorbidity, toleranci injekcí apod. U dětí je upřednostňována sublingvální aplikace před injekční, v případě alergie na travní pyly u menších dětí formy kapkové před tabletovými.² Dle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) publikovaných v roce 2014³ je v České republice 427 pracovišť oboru AKI a v nich pracuje celkem 637 lékařů a 702 sester. Z dlouhodobého průzkumu vyplývá, že v posledních letech (2006–2013) se nezvyšuje počet pacientů sledovaných v alergologických ordinacích a neustále klesá počet léčených SIT (tab. 1 a obr. 1, 2). Pokud jsou tyto údaje relevantní (je obecně znám laxní přístup lékařů k hlášení statistických údajů), svědčí to o tom, že v posledních letech narůstá podcenění významu alergenové imunoterapie v České republice.

Rozhodování o indikaci léčby napomáhá stále více se rozvíjející molekulární (komponentová) laboratorní diagnostika. Díky tomuto pokroku dnes alergologové zažívají tak velký posun v analytické síle, který je srovnatelný s tím, když patologové přešli od hodnocení pouhým okem k mikroskopu nebo rentgenologové od rentgenového snímku k magnetické rezonanci.⁴

Specifická alergenová imunoterapie je exkluzivní léčebný postup oboru AKI, který je indikován především tam, kde není možné provést účinnou alergenovou eliminaci, tj. u alergie pylové, roztočové, plísňové a hmyzí. Tuto léčbu je možné provádět i v případě alergie na zvířecí srst, šváby, latex a v poslední době probíhají i pokusy v oblasti léčby alergie potravinové. Na následujících řádcích budou prezentovány výsledky některých recentních studií týkajících se SIT pylové, roztočové a dále se šváby a potravinami.

SPECIFICKÁ ALERGENOVÁ IMUNOTERAPIE A PYLOVÁ ALERGIE

U pacienta s perzistující rinokonjunktivitidou navozenou pylovou přecitlivělostí je jednoznačnou indikací alergenové imunoterapie monosenzibilizace na pyly rostlin s dlouhou dobou květu, tj. na pyly jarních dřevin, eventuálně na pyly trav nebo plevelů. U polysenzibilizovaných nemocných zahajujeme terapii tehdy, podaří‑li se zjistit alergeny, které jsou v průběhu pylové sezony dominantní příčinou potíží, jsou k dispozici ve standardizované formě a je možno vytvořit vhodnou alergenovou směs pro SIT, nebo je-li pacient ochoten podstoupit souběžnou aplikaci více vakcín.⁵

Ve studiích u dětí s alergickou rýmou léčených SIT bylo zaznamenáno snížení rizika vzniku astmatu.⁶ Podmínkou úspěšnosti léčby je pečlivé sledování pacienta v jejím průběhu a možnost dodržování léčebného režimu s omezením kontaktu se spouštěcími alergeny. V posledních letech se i u nás začala v léčbě alergické rýmy ve větší míře používat podjazyková aplikační forma SIT ve formě kapek. Sublingvální podání je prokazatelně stejně účinné jako forma injekční, navíc je i ekonomicky výhodnější, protože ve srovnání s léčbou subkutánní nevyžaduje tak časté návštěvy u lékaře. Od podzimu 2010 máme k dispozici také podjazykové tabletové formy pylové alergenové imunoterapie určené pro pacienty s přecitlivělostí na pyly trav.

Specifická alergenová imunoterapie je tradičně založena na podávání extraktů ze zdrojů alergenů, o kterých se předpokládá, že obsahují všechny hlavní alergenní proteiny. Například o pylu bojínku (Phleum pratense) je dnes známo, že obsahuje minimálně 12 složek (označeny jako Phl p 1 až Phl p 12). Molekulární (komponentová) diagnostika zmíněná již v úvodu umožňuje podrobněji určit senzibilizaci pacienta vůči těmto jednotlivým složkám pylových alergenů a tak vytvořit pro každého pacienta jeho molekulární profil. Je zajímavé, že pacienti, kteří v kožních testech i klinicky reagují na stejný zdroj alergenů (např. na pyl trav), se mohou velmi lišit v molekulárním profilu senzibilizace. Z populace, která se zdála homogenní, se tak stává populace velice heterogenní. Tyto informace jsou velmi důležité a nabízejí možnost snad již v blízké budoucnosti měnit složení alergenové imunoterapie tak, aby byla pro každého pacienta individualizována a „šita na míru“. Stupeň molekulární složitosti a intenzity IgE‑senzibilizace u jednotlivého pacienta tak může mít vliv na jeho klinickou odpověď na SIT.4 V jedné průřezové studii⁷ bylo pozorováno 39 rozdílných profilů IgE‑senzibilizace u 117 italských dětí s alergií na pyly trav.

Tato populace zahrnovala 20,8 % senzibilizovaných jenom na jednu molekulu (Phl p 1), dalších 12 % na pět molekul (Phl p 1, Phl p 2, Phl p 4, Phl p 5, Phl p 6) a dalších 37 profilů senzibilizace na ostatní kombinace molekul bojínku lučního.

Další novinkou v této oblasti bylo zjištění, že IgE‑odpověď se objevuje v dětství jako jednoduchá a slabá, u většiny pacientů se v průběhu času stává molekulárně složitější a silnější. To je označováno jako molekulární šíření (spreading). Zatímco v dospělosti je stupeň senzibilizace (tj. produkce specifických IgE) stabilní charakteristikou, podobně jako otisk prstu, v dětství je IgE‑odpověď velmi dynamická. Např. v jedné německé studii bylo zjištěno,⁸ že tato odpověď u více než 75 % dětí s alergií na pyly trav začíná tvorbou IgE‑protilátek proti Phl p 1 a teprve později i proti molekulám Phl p 4 a 5, následně pak i dalším. S pokračujícím procesem senzibilizace se rozrůstá nejen počet molekul, ale stoupají i sérové koncentrace specifických IgE proti těmto molekulám. A co je velmi zajímavé, produkce specifických IgE proti Phl p 1 začíná až o pět let dříve, než se objeví projevy nemoci, a postupně se v tomto asymptomatickém období objevují i protilátky proti dalším molekulám. Zdá se, že molekula Phl p 1 je iniciátorem alergického pochodu. Lze předpokládat, že tento fenomén preklinického šíření molekulární odpovědi není omezen jen na pyly trav, ale platí obecněji i u ostatních alergenů. A z toho vyplývá i další úvaha. Nebyla by specifická alergenová imunologická intervence účinnější v časnějším, či dokonce ještě v preklinickém stadiu procesu IgE‑senzibilizace? Doposud je SIT zahajována až u pacientů s jasnou klinickou symptomatologií.

SPECIFICKÁ ALERGENOVÁ IMUNOTERAPIE A ALERGIE NA ROZTOČE

Kromě eliminačních opatření je subkutánní i sublingvální imunoterapie důležitým a mnoha klinickými studiemi ověřeným léčebným postupem u alergické rýmy nebo bronchiálního astmatu. Stejně jako u pylové SIT i zde platí to, že na rozdíl od farmakoterapie její účinek přetrvává po ukončení léčby. Zmírňuje symptomy nemoci, snižuje spotřebu léčiv, zlepšuje kvalitu života a ve svém důsledku je i ekonomicky výhodná. Brání vzniku dalších alergických senzibilizací a progresi astmatu.⁹ V posledních dvou letech bylo v odborné literatuře publikováno devět dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studií hodnotících účinnost obou výše zmíněných aplikačních postupů u nemocných s alergickou rýmou a alergickým astmatem. Z toho v šesti případech šlo o SLIT u dospělých (pětkrát rýma, jednou astma) a ve třech případech o SCIT u dětí (astma). Ve všech studiích byla prokázána účinnost a bezpečnost této léčby, nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky. Léčba roztočovou alergenovou imunoterapií však vyžaduje další detailnější výzkum, který bude zaměřen nejen na novou aplikační sublingvální tabletovou formu, ale i na ověření účinnosti pomocí provokačních testů. Také bude zapotřebí, aby roztočové alergenové vakcíny byly blíže charakterizovány, především pokud jde o obsah hlavních alergenových molekul.¹⁰

SPECIFICKÁ ALERGENOVÁ IMUNOTERAPIE A ALERGIE NA ŠVÁBY

Švábi jsou škodlivý hmyz, který se hromadí především tam, kde jsou uskladněny potraviny a kde je přítomna i vlhkost. Živí se různými odpadky a nejvíce se rozmnožují při 20 °C ve vlhkém prostředí; velmi dobře se jim daří v kuchyních a koupelnách. V poměrně velkém množství se vyskytují v hustě obydlených oblastech Severní a Jižní Ameriky. Především v těchto zemích se švábi významnou měrou podílejí na vzniku senzibilizace a rozvoji respiračních alergických symptomů včetně astmatických. Doposud bylo identifikováno více než 4 000 druhů. Nejčastějšími obyvateli lidských příbytků jsou rus domácí (Blatella germanica) a šváb americký (Periplaneta americana). Zdrojem alergenů jsou jejich výměšky, které po zaschnutí tvoří součást polétavého prachu a mohou být inhalovány.¹¹ Dle některých amerických studií se senzibilizace na šváby podílí na morbiditě dětských astmatiků vyšší měrou než senzibilizace na roztoče nebo na domácí mazlíčky. Významně zvyšuje počet hospitalizací, neplánovaných návštěv u lékaře i dní s přítomností hvízdavého dýchání.¹²

Pro existující problémy s výrobou a standardizací alergenových vakcín však doposud existuje poměrně malý počet studií týkajících se alergenové imunoterapie se šváby. Podle recentní americké metaanalýzy čtyř pilotních studií fáze I/II (třikrát SLIT, jednou SCIT) se zdá, že tato léčba je účinná, nepůsobí závažné nežádoucí účinky a navozuje i určitou pozitivní imunologickou odezvu, jako je vzestup blokujících IgG4 protilátek a pokles specifických IgE protilátek.¹³

Ve středoevropských a severoevropských zemích je na rozdíl od amerických studií alergie na šváby popisována zřídka.

SPECIFICKÁ ALERGENOVÁ IMUNOTERAPIE A ALERGIE NA POTRAVINY

Potravinová alergie je jednou z prvních manifestací atopie a v rozvinutých zemích postihuje 6 % dětí a 3–4 % dospělých.¹⁴ Bílkovina kravského mléka a vejce jsou prvními iniciátory a spouštěči alergie v raném dětství, naštěstí až v 80 % případů tato alergie postupně s věkem vyhasíná. To ale neplatí pro další velmi silně alergizující potravinu, a to arašídy; zde vyhasnutí nastává jenom u méně než 20 % dětí. Požití někdy působí pouze lokální příznaky (orofaryngeální, kožní, gastrointestinální, respirační), jindy ale systémové anafylaktické příznaky. Důsledná eliminace potravinových alergenů je kvůli zkříženým formám alergie i skrytému výskytu, kdy hrozí náhodné požití, často obtížná. Proto se konají pokusy o provedení potravinové SIT. Zatím je s touto léčbou spojeno mnoho problémů a otazníků. Terapie je provázena řadou nežádoucích účinků, její účinnost je nízká a krátkodobá, spíše mluvíme o navození tolerance než o hyposenzibilizaci. Existuje několik aplikačních forem, perspektivní se zdá forma perorální a sublingvální. Subkutánní injekce jsou spojeny s rizikem závažných systémových reakcí, epikutánní aplikace je zatím ve stadiu experimentu.

V letech 2013–2014 bylo publikováno devět studií týkajících se léčby alergie na arašídy, mléko a vajíčko. Perorální imunoterapie arašídy u skupiny 85 dětí a mladistvých ve věku 7–16 let byla účinná u 62 % léčených. Jedna pětina souboru reagovala na léčbu vznikem astmatických dušností, jednou došlo k anafylaxi vyžadující podání adrenalinu. Za šest měsíců po jejím ukončení však léčebný účinek přetrvával jen u 13 % sledovaných.¹⁵ Podobně neuspokojivé výsledky byly ve studiích s kravským mlékem. V jedné dostávala skupina dětí ve věku 6–16 let denně 0,5 g mléka po dobu 20 týdnů. Za 3,2–4,5 roku jenom 31 % dětí tolerovalo kravské mléko bez větších problémů, 19 % prodělalo anafylaxi. Ve druhé studii bylo stejným autorem podáváno denně třiceti dětem mléko ve vzestupné dávce do 7 mg, zpočátku všem sublingválně, později dvěma třetinám z nich perorálně, postupně až s navýšením dávky do 2 g, celkem po dobu 60 týdnů. Po ukončení byl u 15 dětí proveden orální provokační test, jehož výsledek byl negativní jenom u 9 z nich. Je ale otázkou, jak dlouho bude tato negativita přetrvávat. Lepší účinek byl zaznamenán při aplikaci perorální než při sublingvální, tato aplikační forma však byla na rozdíl od perorálního podání spojena s nižší intenzitou nežádoucích reakcí (většinou šlo jenom o slizniční pruritus).¹⁶

Přestože studie posledních let přinášejí slibná data, stále nelze alergenovou imunoterapii u alergie na potraviny doporučit pro rutinní klinickou praxi. Jediným terapeutickým standardem u lidí s potravinovou alergií je důsledná alergenová eliminace a při závažné reakci na potraviny samoléčba s použitím adrenalinu v autoinjektoru.¹⁷ Je velmi dobře, že v současnosti platí i u nás povinnost informovat zákazníka ve veřejných stravovacích provozech o alergenovém složení potravin.

ZÁVĚR

I přes určité problémy a některé nejasnosti, které jsou se SIT spojeny, zaujímá tato terapie významné místo ve spektru léčebných i preventivních postupů v oboru alergologie a klinická imunologie. Pokud je správně indikována i prováděna, je léčbou účinnou, bezpečnou a ve svých důsledcích i ekonomicky výhodnou. Proto je také zapotřebí s touto možností terapie lékařskou veřejnost opakovaně seznamovat.

LITERATURA

1. Cox L, Nelson H, Lockey R. Allergen immunotherapy: A practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol 2011;127(1 Suppl):S1–S55.

2. Petrů V. Specifická alergenová imunoterapie v praxi. Alergie 2013;15:197–202.

3. Činnost oboru alergologie a klinická imunologie v roce 2013. Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR, Praha, 2014, s. 1–7.

4. Matricardi PM. Třídění IgE odpovědí do skupin podle molekulárních profilů a jeho možné důsledky pro specifickou imunoterapii. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ, 2014;11: 17–24.

5. Rybníček O, Seberová E, Brož P, et al. Průvodce specifickou alergenovou imunoterapií (SIT). Praha: Tigis, 2009.

6. Möller C, Dreborg S, Ferdousi HA, et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal allergic rhinoconjunctivitis (the PAT‑study). J Allergy Clin Immunol 2002;109:251–256.

7. Tripodi S, Frediani T, Lucarelli S, et al. Molecular profiles of IgE to Phleum pratense in children with grass pollen allergy: implications for specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2012;129:834–839.

8. Hatzler L, Panetta V, Lau S, et al. Molecular spreading and predictive value of preclinical IgE response to Phleum pratense in children with hay fever. J Allergy Clin Immunol 2012;130:894–901.e5.

9. Cox L. Allergen immunotherapy – overwiev. In: Global Atlas of Allergy, European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2014, s. 297–299.

10. Nelson HS. Update on house dust mite immunotherapy: are more studies needed? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014;17:542–548.

11. Barripour G, Zoratti E. Cockroach allergy and allergen‑specific immunotherapy in asthma: potential and pitfalls. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014;14:535–541.

12. Wang J, Visness CM, Calatroni A, et al. Effect of environmental allergen sensitization on asthma morbidity in inner‑city asthmatic children. Clin Exp Allergy 2009;39: 1381–1389.

13. Wood RA, Togias A, Wildine J, et al. Development of cockroach immunotherapy by the inner‑city asthma consortium. J Allergy Clin Immunol 2014;133:846–852.

14. Hayen SM, Kostadinova AI, Garssen J, et al. Novel immunotherapy approaches to food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014;14:549–556.

15. Anagostou K, Islam S, King Y, et al. Assessing the efficacy of oral immunotherapy for the desensitisation of peanut allergy in children (STOP II): a phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2014;383:1297–1304.

16. Keet CA, Seopaul S, Knorr S, et al. Long‑term follow‑up of oral immunotherapy for cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2013;132:734–739.

17. Le UH, Burks AW. Oral and sublingual immunotherapy for food allergy. WAO Journal 2014;7:35.

Zdroj: Medicína po promoci