Novinky v terapii žilní trombózy

Moderní prostory kongresového centra hotelu Harmony ve Špindlerově Mlýně hostily v polovině září ECHODNY 2015 – společnou konferenci pracovních skupin Echokardiografie, Nukleární kardiologie a Choroby myokardu a perikardu České kardiologické společnosti ČLS JEP. Na moderní terapii flebotrombóz se ve svém sdělení zaměřila doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. Zásadní novinkou je rozšíření možnosti preskripce tzv. nových perorálních antikoagulancií (NOAC) v rámci léčby žilní trombózy a nízkorizikové, stabilní plicní embolie. Díky přiznané úhradě ze zdravotního pojištění může být od 1. listopadu v první linii nově předepsán také apixaban či dabigatran. Všechna tři léčiva ze skupiny NOAC jsou v těchto indikacích doporučena také v aktuálních českých guidelines.

Tromboembolická nemoc (TEN) je vážným, potenciálně fatálním zdravotním problémem a je třetí nejčastější příčinou úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin. Její rizika jsou dobře známa, zhruba u poloviny flebotrombóz jsou dohledatelná. Druhá polovina případů může být označena jako idiopatická, leckdy ale bývá jejich příčina dodatečně odkryta. Drtivá většina nemocných je léčena konzervativně, standardní terapie (nízkomolekulární hepariny + warfarin) je efektivní v prevenci propagace trombu a rekurence. „Nízkomolekulární hepariny (LMWH) přinesly v 90. letech mimořádný posun ve smyslu zbytnosti pobytu nemocných nehnutě na lůžku na kontinuálním heparinu. Naopak bylo potvrzeno, že časná vertikalizace a chůze je pro rekanalizaci prospěšná. Obecně platí, že úroveň warfarinizace v léčbě TEN je špatná, doba strávená v terapeutickém rozmezí se u warfarinu pohybuje někde mezi 45–60 procenty. Současná dekáda je charakterizována rychlým nástupem NOAC s postupným rozšiřováním jejich indikačního spektra; NOAC slabá místa warfarinu většinou eliminují,“ připomíná na úvod D. Karetová.

„Červená karta“ pro warfarin?

Negativní vedlejší účinky warfarinu jsou všeobecně známy: zvýšená hrozba vzniku krvácivých příhod díky výrazné, geneticky podmíněné variabilitě klinické odpovědi. Warfarin vykazuje úzké terapeutické okno a jeho efektivita zároveň silně závisí na příjmu potravin obsahujících vitamin K, což je dlouhodobě prakticky neudržitelné. V souvislosti s dlouhodobou warfarinizací se také hovoří o riziku vzniku nefropatií a osteoporózy. Ve prospěch warfarinu hovoří naopak jeho nízká cena, vysoká účinnost a možnost užití v graviditě a při laktaci, dále dostupnost antidota, malé kolísání efektu při vynechání dávky a prověřený efekt v řadě indikací, kde NOAC dosud nebyla testována nebo se neosvědčila. Warfarin tedy svoje místo podle D. Karetové má, v blízkých letech nicméně můžeme očekávat zásadní pokles jeho předepisování.

Antikoagulační algoritmy

V ileofemorálním řečišti, kde je trombus lokalizován „nad vazem“, je nejvhodnější farmako‑mechanická trombolýza (+ PTA/stent), tato terapie je ideální pro důkladně vyšetřené (CT břicha k vyloučení paraneoplazie) a dobře vytipované pacienty (mladší jedinci, nepostižení posttrombotickým syndromem, bez rizika krvácení a vážných komorbidit). Další indikací pro toto řešení je Mayův‑Thurnerův syndrom.

Nicméně většina nemocných s flebotrombózou (více než 90 procent) je spíše vyššího věku, jejich choroba má femoro‑popliteálně‑krurální lokalizaci, jsou ohroženi recidivami a v rámci terapie je třeba myslet na řadu možných komorbidit, včetně astenie, s vyšším rizikem krvácení. „O tom, kdy optimálně léčit ambulantně a kdy hospitalizovat, se vedou hluboké diskuse. Trendem je spíše ambulantní řešení – takový pacient musí být hemodynamicky stabilní, bez pokročilé renální/hepatální dysfunkce, s nízkým rizikem krvácení a s dobrým psychosociálním zázemím. Hospitalizován by měl být naopak jedinec s masivní žilní trombózou, symptomatickou plicní embolizací, s vysokým rizikem krvácení a komplikujícími komorbiditami,“ vypočítává D. Karetová.

NOAC v terapii žilní trombózy: důležitá novinka!

NOAC jsou stěžejním tématem KV farmakoterapie posledních pěti let. Jejich názvosloví je už možná trochu přežité, někteří autoři je nazývají „non‑vitamin K orálními antikoagulancii“, jiní zase DOAC, kde písmeno „D“ označuje anglické adjektivum „přímý“ (direct). Inhibují jak koagulační faktor Xa (apixaban, rivaroxaban), tak trombin faktor IIa (dabigatran). V současnosti mohou být předepisována v prevenci cévních mozkových příhod a systémové embolizace u pacientů s non‑valvulární fibrilací síní při doložené nemožnosti bezpečného podávání warfarinu, rivaroxabanem lze od roku 2012 léčit také žilní trombózu. Doslova „žhavou“ novinkou je aktuálně přiznaná úhrada ze zdravotního pojištění pro zbývající dva léčivé přípravky, které mohou lékaři v České republice v této indikaci předepisovat již od 1. listopadu tohoto roku, a to v 1. linii léčby.

„Hlavními sledovanými ukazateli ve studiích s NOAC byla jejich efektivita – ve smyslu zabránění rekurence TE události a s ní spojenému úmrtí – a bezpečnost (incidence krvácení a jeho subtypy). Při jejich volbě bychom měli přihlížet k dávkování a farmakologickým vlastnostem (převážně podílu renální eliminace), příliš se ale neliší nástupem účinku a svými biologickými poločasy. Zatím nemáme dostatek dat k posouzení efektu rekanalizace při jejich podávání,“ upozorňuje D. Karetová s tím, že přímé porovnání nových léčiv je obtížné: „NOAC nejsou porovnatelná absolutně, protože klinické studie se liší už svým designem (např. dvojitě zaslepená AMPLIFY s apixabanem vs. po randomizaci posléze otevřené studie EINSTEIN s rivaroxabanem). Účinnost nových přípravků naopak srovnatelná je. Pro celou skupinu NOAC lze konstatovat, že efektivita jejich podávání ve srovnání s enoxaparinem, a následně s warfarinem, není horší ve smyslu rekurence a přináší navíc benefit v oblasti bezpečnosti.“ Nástup NOAC do léčby TEN umožňuje její individualizaci (personalizaci). Pro ambulantní nemocné jsou vhodné spíše xabany (apixaban, rivaroxaban) – p.o. podání od prvního dne léčby. Při nutnosti hospitalizace lze přejít po pěti dnech z LMWH na dabigatran v udržovací dávce 2× denně 150 mg, možný je ale i převod na xabany. U pacientů s renální insuficiencí jsou vhodnější xabany s nižším vylučováním ledvinami. Pro jedince s vyšším rizikem krvácení, zejména do gastrointestinálního traktu, je doporučován apixaban. Možností medikace v režimu jednou denně zase disponuje rivaroxaban.

Optimální načasování léčby

Antikoagulace pomocí NOAC by po akutní TE žilní příhodě měla trvat minimálně tři měsíce, obvykle je indikována na půl roku. Případná delší doba léčby (devět či dvanáct měsíců) musí být doporučena v kontextu posouzení individuálního rizika krvácení (spontánní či idiopatické okolnosti vzniku, lokalizace, závažnost, počet příhod v anamnéze, stupeň rekanalizace žíly vyhodnocený ultrazvukem na konci terapeutického období). Díky NOAC může být více nemocných s TEN léčeno ambulantně (více než 50 procent), bez nutnosti titrace dávky a bez monitorace. V akutní fázi léčby žilní trombózy je třeba počítat s vyšší/ útočnou dávkou (apixaban 2× denně 10 mg, rivaroxaban 2× denně 15 mg) než při standardní, dlouhodobé terapii (apixaban 2× denně 5 mg nebo 2× denně 2,5 mg, rivaroxaban 1× denně 20 mg), protože po dobu tří až čtyř týdnů od TE příhody je výrazně zvýšené riziko rekurence. Jinými slovy – čím déle je pacient léčen, tím výrazněji toto riziko klesá. „Po vysazení p.o. antikoagulancia je vhodné posouzení klinického stavu pomocí elevace D‑dimerů – pokud přetrvává, lze zvážit jeho opětovné nasazení. Leidenská mutace či mutace II. faktoru určitě nejsou imperativem pro výrazné prodlužování antikoagulace. Klinická sledování týkající se NOAC říkají, že pokud jimi léčíme déle, pak jsme schopni zabránit 80–90 procentům retrombóz. Svojí ‚troškou do mlýna‘ mohou přispět i jiné přípravky – ještě letos se zřejmě dočkáme výsledků studie SURVET se sulodexidem a jistý význam zde má i kyselina acetylsalicylová s asi 40% redukcí rekurencí,“ uzavírá D. Karetová.

Zdroj: