Novinky v patogenezi a léčbě psoriázy

SOUHRN

Psoriáza je chronické zánětlivé kožní onemocnění, které postihuje 2–3 % populace. Dělí se dle fenotypu do několika forem, dle závažnosti na mírnou, středně těžkou a těžkou. Podle závažnosti a komorbidit je volena léčba onemocnění. K možnostem léčby náleží léčba místní, světloléčba, léčba systémová a nejnověji léčba biologická. S vývojem a uplatněním nových molekul, resp. monoklonálních protilátek významně stoupají náklady na léčbu, ale také spokojenost pacientů s výsledkem léčby i u velmi těžkých forem onemocnění. Vývoj pokračuje rovněž u lokální terapie. Jsou zkoumány a vyvíjeny nové nosičové systémy, které velmi účinně transportují aktivní látky skrze kožní bariéru a umožňují vysoce efektivní místní léčbu psoriázy.

Klíčová slova: psoriáza · patofyziologie · terapie · novinky · nosičové systémy

SUMMARY

Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease that affects 2‑3% of the population. Psoriasis is divided according to phenotype into several forms, depending on severity, to mild, medium and severe form. Depending on the severity and co‑morbidities, treatment of the disease is chosen. The treatment options include local treatment, phototherapy, systemic treatment and, most recently, biological treatment. With the development and application of new molecules, respectively. monoclonal antibodies significantly increase the cost of treatment, but also patient satisfaction with the outcome of treatment in very severe forms of the disease. Development also continues with local treatment. New carrier systems have been investigated and developed. They efficiently transport active agents through the skin barrier and allow highly effective topical treatment of psoriasis.

Key words: psoriasis · pathophysiology · therapy · news · carrier systems

EPIDEMIOLOGIE

Psoriáza je chronické zánětlivé kožní onemocnění, jedná se o polygenní multifaktoriální (komplexní) chorobu. Může se vyskytnout v každém věku, ale převládá ve věkové skupině 18–39 let. Věk prvních příznaků psoriázy závisí na genetice a faktorech prostředí. Na celém světě trpí psoriázou více než 125 milionů lidí (2–3 %). Prevalence je stejná u obou pohlaví. Nejčastější formou je plaková psoriáza, projevuje se ohraničenými erytémovými ložisky krytými stříbřitě šedými šupinami. Lidé světlého fototypu (s nízkou koncentrací melaninu) jsou více náchylní ke vzniku psoriázy. U novorozenců a malých dětí se častěji vyskytuje inverzní a gutátní (kapkovitá) psoriáza.

Psoriáza je především autoimunitní onemocnění, které vzniká na podkladě zvýšeného uvolňování prozánětlivých mediátorů, jako jsou cytokiny a chemokiny, z imunitně asociovaných buněk (keratinocytů) a vede ke zvýšené proliferaci epidermis.

Psoriáza má různé fenotypy a je klasifikována do různých typů:

• plaková psoriáza/psoriasis vulgaris – nejčastější typ, typickou lokalizací je oblast nad lokty, na kolenou, oblast lumbosakrální, kštice, jedná se o trvale zatěžovaná a drážděná místa kůže;
• palmoplantární psoriáza – postihuje dlaně a plosky;
• inverzní psoriáza (intertriginózní psoriáza) – charakterizována erytémovými lézemi v axilách, v podbřišku, tříslech a jiných kožních záhybech;
• gutátní psoriáza – projevuje se malými papulami, objevuje se nejčastěji v důsledku streptokokové infekce, především tonzilitidy;
• pustulózní psoriáza – v klinickém obraze dominují pustuly;
• psoriasis arthropathica – u cca 30 % nemocných s psoriázou, častější bývá postižení kštice a nehtů; 70 % tvoří oligoartikulární asymetrická artritida, dále symetrická artritida, distální artropatie, destruktivní mutilující artritida, psoriatická spondylartropatie;
• erytrodermická psoriáza – vzácná, zánět a ztráta části bariérových funkcí.

Dle stupně závažnosti se psoriáza dělí na mírnou, středně těžkou a těžkou. Stupeň závažnosti je dán procentem postižení kožního povrchu (BSA – Body Surface Area). Mírná psoriáza postihuje méně než 3 % kožního povrchu, středně těžká 3–10 % a těžká psoriáza více než 10 %. Dále se závažnost hodnotí pomocí PASI (Psoriasis Area and Severity Index – index závažnosti plochy postižené psoriázou).

Závažnost nemoci závisí na dědičnosti, faktorech prostředí, stresu, traumatu, infekci anebo například na spálení kůže na slunci.¹

„PSYCHICKÉ TRAUMATIZUJÍCÍ ASPEKTY“

Chronická kožní onemocnění včetně psoriázy mohou vyvolávat značné psychické potíže. Takové onemocnění má zásadní dopad na socioekonomické aspekty života pacienta. Může vyvolat psychologický stres, nejistotu, pocity hanby a fyzické nepohodlí. Pacienti s psoriázou mají vysoké riziko vzniku deprese a úzkosti, jež vede až k sebevražedným tendencím. Psoriáza ovlivňuje každodenní činnosti pacienta. Vliv je samozřejmě větší, pokud jsou postiženy viditelné části těla. Psoriáza může vést k funkčnímu poškození, ztrátě příležitostí v profesním životě a ke zvýšení finanční zátěže kvůli vynaloženým výdajům na léčbu.

PATOFYZIOLOGIE PSORIÁZY

Přesná patofyziologie psoriázy zůstává stále nejasná. Některé důkazy a zprávy z literatury naznačují, že nadměrná produkce cytokinů a chemokinů imunitním systémem stimuluje keratinocyty k expresi genů udržujících zánětlivé mikroprostředí vedoucí k fenotypu psoriázy. Patogenezi psoriázy lze rozdělit do čtyř fází:

Fáze 1: Uvolnění autonukleotidů ze stresovaných buněk: vnější faktory, jako je trauma, infekce nebo léky, a vnitřní faktory, jako je genetický a imunitní systém, mohou způsobit uvolnění nukleotidů ze stresovaných buněk.

Fáze 2: Tvorba komplexu mezi dendritickými buňkami a katelicidinovými antimikrobiálními peptidy (CAMP): uvolněné vlastní nukleotidy se vážou na CAMP přítomné v epidermis v keratinocytech a vytvářejí komplex. Takto vytvořený komplex se může vázat k toll‑like receptoru 7 a toll‑like receptoru 9 přítomnému na povrchu antigen prezentujících buněk, jako jsou plazmacytoidní dendritické buňky (pDC). To má za následek uvolnění zánětlivých mediátorů, jako je interferon alfa (IFNα) a interferon beta (IFNβ), jsou stimulovány myeloidní dendritické buňky (mDCs), které dále vylučují další prozánětlivé cytokiny, jako je interleukin (IL) 23, IL‑12 a tumor nekrotizující faktor (TNF).

Fáze 3: Klonální expanze CD8+ T buněk: Komplex dendritických buněk‑CAMP také aktivuje prezentaci antigenu pomocí pDC, což zase vyvolává aktivaci CD8+ T buněk a vede ke klonálnímu množení CD8+ T buněk. K tomuto procesu dochází ve dvou oblastech, tj. v oblasti dermis, kde nastává aktivace rezidentních paměťových T lymfocytů, a v regionálních lymfatických uzlinách zapojených do aktivace naivních T lymfocytů.

Fáze 4: Sekrece cytokinů a chemokinů: Aktivované CD8+ T buňky putují z lymfatických uzlin do epidermální oblasti, kde se setkávají na povrchu keratinocytů s hlavním histokompatibilním komplexem I. třídy a aktivují další uvolňování různých faktorů – cytokiny (signální peptidy), chemokiny (malé cytokiny) a vrozené imunitní mediátory, které jsou odpovědné za další nárůst zánětu v epidermis. To vede k hyperproliferaci keratinocytů a ke klinickému obrazu psoriázy.²

LÉČEBNÉ STRATEGIE

Psoriáza je geneticky podmíněné onemocnění s autoimunitními rysy vykazující zánětlivé změny v kůži, což se klinicky projeví šupícími se ložisky pokrývajícími v různém rozsahu vymezené oblasti. Léčebné strategie psoriázy jsou zaměřeny především na regulaci T lymfocytů. K léčbě psoriázy se používají léky s mnohotvárnými efekty – ovlivňují samotnou aktivaci T lymfocytů, působí proti prozánětlivým cytokinům, mají účinek antiproliferativní a prodiferenciační aj.

Algoritmus léčby psoriázy závisí na závažnosti, věku, průvodních onemocněních a na přítomnosti psoriatické artritidy. Léčebné možnosti zahrnují místní podávání léčiva, systémovou léčbu nebo fototerapii.

Běžnými místními prostředky k ošetření jsou emoliencia, dehty, dithranol, retinoidy pro místní užití (nyní nejsou v ČR k dispozici), inhibitory kalcineurinu – pimekrolimus a takrolimus (off label užití), keratolytika, deriváty vitaminu D₃ (tzv. deltanoidy) – kalcitriol, takalcitol a kalcipotriol, a konečně kortikosteroidy různých tříd účinku. Oblíbená je tzv. fixní kombinace kalcipotriolu a betametazonu dipropionátu. Tato kombinace je považována za bezpečnou s minimálními vedlejšími účinky.

Fototerapie (UVB 311, fotochemoterapie – PUVA) je ve srovnání s jinými léčebnými strategiemi nejlevnější terapeutickou možností pro mírnou až středně závažnou psoriázu. Fototerapie však není vhodná pro aktivní a relabující formy.

V systémové léčbě psoriázy je standardně používán metotrexát, cyklosporin, acitretin. Tyto možnosti jsou účinné, finančně dostupné, limitují je však jejich vedlejší účinky a kontraindikace.

Biologická léčba je v současné době účinnou možností u těžké psoriázy. Lze ji použít v případě, kdy jiné terapie nejsou dostatečně účinné nebo jsou kontraindikované.

V ČR je doposud registrováno devět biologických přípravků pro terapii plakové psoriázy – infliximab, etanercept, adalimumab (všechny inhibitory TNFα), ustekinumab (inhibitor IL‑12/23p40), secukinumab, ixekizumab (oba inhibitory IL‑17A), brodalumab (inhibitor IL‑17RA), guselkumab a risankizumab (oba inhibitory IL‑23p19). S vypršením časové platnosti ochranných patentů originálních molekul biologických léčiv a jejich marketingové exkluzivity na trh vstupují tzv. biosimilars, která jsou nyní dostupná pro infliximab, etanercept a adalimumab.

LÉČEBNÉ STRATEGIE – DĚLENÍ PODLE MECHANISMU ÚČINKU

Léky omezující vznik zánětu ve fázi 2 (tvorba komplexů mezi dendritickými buňkami a CAMP podporující uvolňování interleukinů)

Secukinumab je lidská IgG₁ (imunoglobulin G₁) monoklonální protilátka, která se selektivně váže na cytokin interleukin (IL) 17A (IL‑17A) a blokuje jeho interakci s receptorem IL‑17, který v konečném důsledku potlačuje zánět u středně těžké až těžké plakové psoriázy.

Ustekinumab je lidská monoklonální protilátka, která blokuje signalizaci zprostředkovanou cytokiny IL‑12 a IL‑23 pomocí vazby na proteinovou podjednotku p40.

Etanercept, adalimumab a infliximab jsou rozpustné tumor nekrotizující faktory, které se vážou na TNF a blokují aktivaci jeho receptoru. Výše uvedená biologika působí velmi cíleně a používají se k léčbě středně těžké až těžké plakové psoriázy.

Léky omezující vznik zánětu ve fázi 3 (klonální expanze a aktivace CD8+ T buněk)

Takrolimus a cyklosporin se většinou užívají k léčbě těžké psoriázy. Takrolimus a cyklosporin jsou silnými imunosupresivy, jež působí tak, že vytvářejí komplex s cyklofilinem a následně inhibují kalcineurin, což zabraňuje aktivaci T buněk.

Alefacept je protein, který blokuje kostimulační interakci mezi antigenem typu 3 spojeným s funkcí lymfocytů a klastrem diferenciace typu 2 (LFA‑3 /CD‑2) a má rovněž za následek zabránění aktivaci T lymfocytů. Efalizumab působí tím, že brání vazbě mezi antigenem typu 1 spojeným s funkcí lymfocytů a intracelulární adhezní molekulou 1 (LFA‑1/ICAM‑1) na povrchu buněk prezentujících antigen, a tak interferuje s aktivací T lymfocytů.

Metotrexát působí jako imunosupresivum. Snižuje expresi kožních, s lymfocyty asociovaných T buněk (CLA+ T buňky).

Léky omezující vznik zánětu ve fázi 4 (hyperproliferace keratinocytů)

Na této bázi funguje většina lokálních přípravků a fototerapie, které se užívají k léčbě mírné nebo mírné až středně těžké psoriázy (tj. 70 % případů onemocnění). Do této skupiny řadíme analoga vitaminu D, kortikosteroidy, anthralin, lokální retinoidy, kamenouhelný dehet, kyselinu salicylovou a 8‑methoxypsoralen v kombinaci s UVA (ultrafialové záření).

Dehty snižují koncentraci IL‑15 a aktivitu syntázy oxidu dusnatého působením na povrchu kůže.

Analoga vitaminu D působí vazbou na receptor vitaminu D (VDR), což vede k normalizaci maturace keratinocytů a k dalšímu snížení míry zvýšené epidermální proliferace.²

Apremilast (Otezla) zpomaluje zánět inhibicí fosfodiesterázy a také snížením koncentrace syntázy oxidu dusnatého, TNF a IL‑23.

STRUČNÝ PŘEHLED O STÁVAJÍCÍM TERAPEUTICKÉM TRHU A PROBÍHAJÍCÍM VÝZKUMU A VÝVOJI PSORIÁZY

Nárůst prevalence psoriázy je klíčovou hnací silou významného vývoje na globálním trhu léčby lupénky. Podle průzkumu Světové zdravotnické organizace se v letech 1979 až 2008 celosvětově prevalence psoriázy zvýšila ze 4,8 na 11,4 %. Trh léčiv pro léčbu lupénky vykázal v letech 2010 až 2014 významný růst ze 4,2 na 7,49 miliardy USD. Spojené státy americké představují největší trh s 62,0 % celkového prodeje léčiv používaných v léčbě lupénky v roce 2014. Podle odhadů Transparency Market Research se může komercionalizace světového trhu pro léčbu lupénky zvýšit ze 7,8 miliardy USD z roku 2015 až na 12,1 miliardy USD v letech 2016 až 2024.^3,4

Schválení nových přípravků biologické léčby také podporuje výrobce, aby významně investovali do výzkumu a vývoje nové efektivní léčby psoriázy. V současné době představují biologika léky prvořadého zájmu.

Poslední desetiletí ukazuje, že se trh biologik výrazně rozrostl. V roce 2003 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) první biologickou látku s názvem alefacept pro středně těžkou až těžkou psoriázu. Efalizumab byl dalším biologickým přípravkem, který se dostal na trh. Společně s těmito dvěma byly vyvinuty inhibitory TNFα, konkrétně etanercept, infliximab a adalimumab.

Ve srovnání s konvenční systémovou léčbou nabízejí biologika zvýšenou bezpečnost a snášenlivost, proto se používají při dlouhodobé léčbě. Do roku 2009 bylo schváleno šest biologik pro léčbu psoriázy, přičemž dvěma z nich byly alefacept a efalizumab. Nakonec byly efalizumab a alefacept staženy z trhu kvůli zvýšenému riziku malignit a výskytu multifokální leukoencefalopatie.

Apremilast je jedinečnou strategií perorální léčby psoriázy za posledních 20 let. Byl schválen v září 2014 ve Spojených státech amerických a v lednu 2015 v Evropě.

VÝZVY V LÉČEBNÝCH STRATEGIÍCH PRO LUPÉNKU

Di Nardo a kol. uvádějí, že psoriatická léze je charakterizována zvýšenou hodnotou a sníženou koncentrací ceramidů; tento jev se nazývá rigidizace. Voda jako zklidňující faktor v psoriatické kůži téměř chybí. V důsledku rigidizace představuje prostupnost léčiva přes psoriatickou kůži velkou výzvu.⁵

Další problém spočívá ve fyzikálně‑chemických vlastnostech léčiv, jež mají zásadní vliv na jejich absorpci a následnou účinnost.

Limity transdermálního přenosu léčiv do psoriatické kůže mohou vyřešit nové nosičové systémy – transferozom, lipozomy, niozom, etozomy, mikrojehly, nanoemulze, cerozomy atd. Koloidní systémy řeší problém penetrace do stratum corneum a také obnovují normální kožní funkce. Nové koloidní nanonosiče účinně překonávají problémy, jakými jsou nízká penetrace prostřednictvím bariéry ve stratum corneum, časté podávání léčiva, vedlejší účinky související s dávkou, kratší poločas kvůli absorpci atd.⁶

AKTUÁLNÍ INFORMACE Z VÝZKUMU PSORIÁZY

Novými potenciálními cíli léčby by mohly být tzv. TWEAK receptory, jejich blokáda by mohla podstatným způsobem snížit zánětlivou aktivitu nemoci.⁷

Další novinkou je objevení genu TREX2 jako hlavního faktoru zánětlivé odpovědi, která se vyvíjí během onemocnění. Psoriatická kůže vykazuje vysokou expresi TREX2 v buněčném jádře keratinocytů, které hyperproliferují a způsobují nepravidelnou diferenciaci epidermis.⁸

Dále byl objeven protein Rac1, který řídí interakci mezi kůží a imunitním systémem a uplatňuje se v patogenezi psoriázy. Jeho blokací by bylo možné snížit zánětlivou odpověď.⁹

NOVÉ PŘÍSTUPY V EFEKTIVNÍM PODÁVÁNÍ LÉČIV

Abdelgawad a kol. vyvinuli tzv. cerozomy, což jsou vezikuly vyplněné antipsoriatickým lékem tazarotenem. Cerozomy jsou složeny z ceramidu, jehož nedostatek negativně ovlivňuje psoriázu. Ve výzkumu byl ceramid zafixován do vezikulárních fosfolipidových systémů na bázi povrchově aktivních látek, s přítomností či bez přítomnosti ethanolu jako látky zvyšující propustnost. Autoři dospěli k závěru, že ceramidové vezikuly zvyšují absorpci tazarotenu a zvyšují množství léčiva v kůži.^10,11

Další novinkou jsou malé interferující RNA molekuly, známé také jako tzv. tišící RNA (silencing RNA, siRNA). Ukázalo se, že mohou být budoucím terapeutickým cílem u kožních chorob, a to nejen u lupénky, ale také u alergických kožních onemocnění, hyperpigmentací, pachyonychia congenita, alopecie a malignit kůže způsobených abnormální genovou expresí.¹²

Chong a kol. poprvé publikovali potlačení genové exprese díky siRNA pomocí potažených ocelových mikrojehliček, které transdermálně aplikovaly léčivo do kůže.¹³

Agrawal a kol. zkoumali charakter dendrimerů páté generace na bázi polypropyleniminu (PPI), které dodávaly dithranol sloužící pro účinnou léčbu psoriázy. Tyto formované dendrimery zvýšily aktuální biologickou dostupnost dithranolu akumulací léčiva v cílové vrstvě kůže.¹⁴

Doppalapudi a kol. vyvinuli kationtové a aniontové lipozomy pro zlepšení penetrační schopnosti PUVA (psoralen v kombinaci s UVA) v psoriatické kůži. Na základě tohoto výzkumu bylo zjištěno, že tzv. nabité lipozomy, jako jsou kationtové lipozomy, vykazovaly silnější elektrostatickou interakci s kožními lipidy, a aniontové lipozomy rychle pronikly skrze stratum corneum díky elektrostatickému odporu.¹⁵

Fan a kol. zkoumali aktivaci transkripce NF‑jB/Rel jako příčinu zánětu při lupénce. Zkoumali účinnost léčby psoriázy blokací prozánětlivého genu (NF‑jB/Rel) pomocí „micellplexu“. Micellplex se skládal z micelárního trojbloku spolu se specifickou siRNA (siRel). Zjistili, že tyto micellplexy vykazovaly nejvyšší účinnost transportu a žádnou cytotoxicitu. Tyto micely byly shledány účinnými nevirovými vektory pro genovou terapii in vivo, což by mohlo vést k účinné down‑regulaci zánětlivých cytokinů, jako jsou IL‑23 a IL‑17.¹⁶

Liu a kol. vyvinuli organogely na bázi mikroemulze stabilizované želatinou pro zvýšenou perkutánní penetraci léčiva. Propustnost hydrofobního léčiva přes kůži byla vylepšena emulgovanými mikročásticemi. Autoři pozorovali, že organogely na bázi mikroemulze umožňovaly vyšší propustnost a depozici léčiva v dermis i subcutis.¹⁷

Mao a kol. představili nové samodifuzibilní polymerové nanočástice obsažené v hedvábném fibrinovém hydrogelu jako zlatý standard pro cílenou dodávku léčiva. Tyto nanočástice vykazovaly zvýšenou propustnost do kůže díky kladnému náboji a hydrodynamický průměr (24,4 nm). Studie in vivo potvrdily, že tyto polymerní nanočástice v hedvábném fibrinovém hydrogelu mohou difundovat přes stratum corneum a dostávat se do hlubších vrstev, kde nakonec snižují koncentraci TNFα, nukleárního faktoru kappa B (NF‑κB) a IL‑6.¹⁸

ZÁVĚR

Psoriáza je poměrně chronické kožní onemocnění. V 70 % případů probíhá v lehké formě, nicméně závažnější podoby nebo postižení exponovaných částí těla významně snižují kvalitu života pacienta. Pozornost výzkumu a vývoje léčiv a financování léčby se v současné době soustřeďuje na moderní biologickou léčbu, která dokáže i u těžce postižených pacientů takřka zázraky. Na druhou stranu se vývoj upíná i k vylepšování lokální léčby ve smyslu vývoje nových nosičových systémů, které dovedou velmi účinně transportovat aktivní léčivo přes kožní bariéru na místo určení. V lokální léčbě se tedy nepoužívá pouze „mazání“, ale na cestě jsou sofistikované transportní systémy k udržení hydratace a zmírnění zánětu kůže.

LITERATURA

1. Vašků V. Psoriáza: Průvodce ošetřujícího lékaře. Praha: Maxdorf, 2015. Jessenius.

2. Todke P, Shah VH. Psoriasis: implication to disease and therapeutic strategies, with an emphasis on drug delivery approaches. Int J Dermatol 2018;57:1387–1402.

3. Psoriasis Treatment Market Worth 12.1 Billion USD by 2024: TNF Inhibitors to Emerge Most Valued Product, Predicts TMR [www document]. Available at: http://www.prnewswire.com/ news‑releases/psoriasis‑treatment‑market‑worth‑121‑billion‑usd‑by‑2024‑tnf‑inhibitors‑to‑emerge‑most‑valued‑product‑predicts‑tmr‑609874945. html

4. Rizvi S, Chaudhari K, Syed BA. The psoriasis drugs market. Nat Rev Drug Discov 2015;14:745–746.

5. Di Nardo A, Wertz P, Gianneti A, et al. Ceramide and cholesterol composition of the skin of patients with atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 1998;78:27–30.

6. Hoffman MB, Hill D, Feldman SR. Current challenges and emerging drug delivery strategies for the treatment of psoriasis. Expert Opin Drug Deliv 2016;13:1461–1473.

7. Croft M. (2017) Potential target for treatment of skin inflammation in eczema and psoriasis [www document]. Available at: https://www.sciencedaily.com>2017/05.html

8. Manils J, Casas E, Vina‑Vilaseca A, et al. The exonuclease Trex2 shapes psoriatic phenotype. J Invest Dermatol 2016;136:2345–2355.

9. Marinkovich P. (2016) Possible psoriasis drug target identified [www document]. Available at: https://med.stanford.edu/ news/allnews/2016/06/possible‑psoriasis‑drug‑target‑identified. html

10. Borodzicz S, Rudnicka L, Mirowska‑Guzel D, et al. The role of epidermal sphingolipids in dermatologic diseases. Lipids Health Dis 2016;15:13.

11. Abdelgawad R, Nasr M, Moftah NH, et al. Phospholipid membrane tubulation using ceramide doping “Cerosomes”: characterization and clinical application in psoriasis treatment. Eur J Pharm Sci 2017;101:258–268.

12. Deng Y, Chen J, Zhao Y, et al. Transdermal delivery of siRNA through microneedle array. Sci Rep 2016;6:21422.

13. Chong RH, Gonzalez‑Gonzalez E, Lara MF, et al. Gene silencing following siRNA delivery to the skin via coated steel microneedles: in vitro and in vivo proof‑of‑concept. J Control Release 2013;166:211–219.

14. Agrawal U, Mehra NK, Gupta U, et al. Hyperbranched dendritic nanocarriers for topical delivery of dithranol. J Drug Target 2013;21:497–506.

15. Doppalapudi S, Jain A, Chopra DK, et al. Psoralen loaded liposomal nanocarriers for improved skin penetration and efficacy of topical PUVA in psoriasis. Eur J Pharm Sci 2017;96:515–529.

16. Fan T, Wang S, Yu L, et al. Treating psoriasis by targeting its susceptibility gene Rel. J Clin Immunol 2016;165:47–54.

17. Liu H, Wang Y, Han F, et al. Gelatin‑stabilised microemulsionbased organogels facilitates percutaneous penetration of Cyclosporin A in vitro and dermal pharmacokinetics in vivo. J Pharm Sci 2007;96:3000–3009.

18. Mao KL, Fan ZL, Yuan JD, et al. Skin‑penetrating polymeric nanoparticles incorporated in silk fibroin hydrogel for topical delivery of curcumin to improve its therapeutic effect on psoriasis mouse model. Colloids Surf B 2017;160:704–714.

Zdroj: MT