Novinky v onkologické léčbě solidních nádorů v roce 2009

V roce 2009 došlo k "revitalizaci" konceptu personalizované (adresné) onkologické péče, která vychází z filosofie jedinečnosti každého pacienta. Nejedná se pouze o tzv. správnou léčbu ve správný čas pro správného pacienta, navíc je třeba respektovat jedinečnost každého nemocného z hlediska jeho rodinného, sociálního a ekonomického zázemí. Individualizovaný přístup musí být uplatněn v každém stadiu nádorové choroby. V minulosti striktní oddělování kurativního a paliativního léčebného záměru se stává obsoletním. Vyspělá onkologická centra by měla mít zajištěný koncept "neopuštění pacienta" v celém průběhu nádorového onemocnění.

Nový rozměr onkologické péče spočívá v individualizaci léčby pro každého nemocného a pro každý nádor na základě molekulárního profilu choroby ("genový podpis") a genové výbavy každého pacienta ve vztahu k účinku podaného léku (farmakogenetika a farmakogenomika). Farmakogenetika se zabývá vlivem jednotlivých genetických variant na účinek podané látky a farmakogenomika zkoumá vztah účinku léku na úrovni celého genomu.

Současná éra cílené onkologické léčby byla započata podáváním tamoxifenu pouze u nemocných s laboratorně prokázanou přítomností hormonálních receptorů v nádorových buňkách. Stanovení základních molekulárních prognosticko-prediktivních faktorů umožňuje využití tzv. léčby na míru. V současnosti je nepředstavitelné zahájit léčbu trastuzumabem bez znalosti stupně exprese (amplifikace) HER-2 onkoproteinu nebo zahájit léčbu cetuximabem nebo panitumumabem bez znalosti stavu K-ras onkogenu. Molekulární profil není důležitý jen pro výběr cílené léčby.

Při volbě adjuvantní léčby pro hormonálně dependentní karcinomy prsu je možné určit nemocné, u nichž je konvenční chemoterapie nadbytečná. Obdobně při volbě adjuvantní léčby časných stadií karcinomů tlustého střeva bude možné předpovědět, kde adjuvantní chemoterapie není nutná nebo naopak. Farmakogenomika je cestou ke zpřesnění výběru léčby, kdy na základě genových změn můžeme zjistit, zda lék nebude v organismu nesprávně odbouráván anebo bude jeho podání spojeno se zvýšením nežádoucích účinků (pozn.: farmakogenomické projekty probíhají na pracovištích 1. LF UK). V budoucnosti bude nepředstavitelné zahájit léčbu bez znalosti této základní genové informace o nádorové chorobě a farmakogenomického profilu.

Vybrané pokroky klinické onkologie v roce 2009

Klinické studie, v nichž bylo doloženo prodloužení doby přežití nebo prodloužení doby bez progrese onemocnění při srovnání se standardně používanou léčbou (Petrelli NJ, Winer EP, Brahmer J, et al. J Clin Oncol 2009)

Trastuzumab - nová možnost léčby pokročilého karcinomu žaludku

U karcinomů žaludku zvýšeně exprimujících HER-2 žaludku je účinná rekombinantní monoklonální protilátka proti HER-2 receptoru (trastuzumab), doposud prokazatelně účinná u vybraných typů karcinomů prsu. Jedná se o historicky první průkaz účinnosti cílené léčby trastuzumabem při stejné cílové struktuře, ale jiné primární lokalizaci nádorové choroby (pozn.: u nemalobuněčných plicních karcinomů nevyzněly přesvědčivě). V randomizované multicentrické klinické studii fáze III bylo dosaženo v experimentálním rameni s trastuzumabem přidaným ke standardní léčbě kombinací cisplatiny s 5-fluorouracilem nebo capecitabinem 26% snížení rizika úmrtí ve srovnání se standardní chemoterapií bez trastuzumabu. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené trastuzumabem byl 13,8 měsíce ve srovnání s 11,1 měsíce při standardní chemoterapii. Nežádoucí účinky byly obdobné v obou ramenech bez významného nárůstu kardiotoxicity v rameni s trastuzumabem. (Van Cutsem E, Kang Y, Chung H, et al. J Clin Oncol 2009)

Nová možnost léčby metastazujících karcinomů ORL

Monoklonální protilátka proti receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) používaná v léčbě pokročilých nádorů tlustého střeva a konečníku (cetuximab) je též účinná v léčbě metastazujících onemocnění vycházejících z ORL oblasti.

V klinické randomizované studii fáze III , do které bylo zařazeno 442 nemocných, bylo u nemocných s recidivujícími nebo metastazujícími karcinomy uvedené oblasti po přidání cetuximabu k chemoterapii (kombinace cisplatina/karboplatina plus 5-fluorouracil) ve srovnání se samostatnou chemoterapií dosaženo prodloužení přežití o 20 % (10,1 měsíce při kombinované biochemoterapii proti 7,4 měsíce při samostatné chemoterapii), a bylo též po přidání cetuximabu zaznamenáno prodloužení intervalu bez progrese choroby o 46 % (5,6 měsíce proti 3,3 měsíce). V rameni s cetuximabem byl vyšší výskyt nežádoucích účinků (hypomagnezémie, kožní reakce, infuzní reakce a infekční komplikace). (Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. N Engl J Med 2008)

Koncept udržovací léčby

Koncept udržovací léčby nemalobuněčných karcinomů plic má v léčbě pokročilých nemalobuněčných plicních karcinomů teoretické podklady, ale jednoznačný důkaz z klinické studie fáze III doposud chyběl. V multicentrické klinické studii fáze III byl potvrzen koncept udržovací léčby monoterapií pemetrexedem (antifolát nové generace inhibující několik folát-dependentních enzymů: MTA - multitargeted antifolate) po ukončení standardní kombinované chemoterapie.

Do klinické studie byli zařazováni nemocní s karcinomy plic ve stadiu IIIB nebo IV s histologickým typem adenokarcinomu nebo velkobuněčného karcinomu (nebyli zařazováni nemocní s dlaždicobuněčnými karcinomy). U nemocných s ukončením léčby, kteří místo další udržovací chemoterapie dostávali placebo, byl medián doby přežití 10,3 měsíce ve srovnání s 15,5 měsíce při udržovací léčbě pemetrexedem. (Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu T, et al. J Clin Oncol 2009)

Model cíleného podávání léčby na základě molekulární predikce v léčbě nemalobuněčných karcinomů plic

Potvrzení významu molekulární predikce pro klinický výsledek přinesla prospektivní klinická studie zorganizovaná v asijských

Pokračování na str. C4

zemích porovnávající léčbu EGFR tyrosinkinázovým inhibitorem gefitinibem v porovnání s konvenční chemoterapií u nemocných (nekuřáci nebo bývalí lehcí kuřáci) s pokročilými nemalobuněčnými karcinomy plic. U nemocných s mutacemi EGFR genu (exon 19 a 21) byl medián doby do progrese 9,5 měsíce ve srovnání 6,3 měsíce při konvenční chemoterapii (karboplatina/paclitaxel). Naproti tomu u nemocných bez přítomnosti mutace EGFR genu byl doba do progrese 5,5 měsíce ve srovnání s 1,5 měsíce při léčbě gefitinibem. Ukazuje se, že stanovení EGFR mutace je významné pro výběr léčby, a pokud není mutace přítomna, může nesprávný výběr (primární volba TKI) ovlivnit délku období do progrese onemocnění. (Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. N Engl J Med 2009)

Hormonální léčba metastazujícího karcinomu prsu - kombinace hormonálních agens nezvyšuje léčebný výsledek, úprava dávky je možnou cestou ke zvýšení účinnosti

V léčbě metastazujících hormonálně dependentních karcinomů prsu nebyl v klinické studii fáze III prokázán přínos kombinované hormonální léčby. Přidání fulvestrantu k anastrozolu nezlepšuje léčebný výsledek. (Bergh J, Jonsson PE, Lidbrink E, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009) V klinické studii fáze III byla prokázaná účinnost nového časového režimu podání a vyšší dávky fulvestrantu (500 mg) ve srovnání s doposud používaným dávkováním (250 mg) (Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009)

PARP inhibitory - nová možnost léčby ke standardní terapii rezistentních karcinomů prsu

Ve dvou klinických studiích byl podán důkaz o účinnosti nové skupiny cíleně působících léků, tzv. PARP inhibitorů (inhibitory adenosindifosfát polymerázy) u obtížně léčitelné, na molekulární úrovni vymezené skupiny karcinomů prsu ("triple negativní"), u nichž není použitelná hormonální léčba ani biologická anti-HER-2 léčba. V klinické studii fáze II byl přidán PARP inhibitor pod označením BSI-201 ke konvenční chemoterapii. U nemocných léčených BSI-201 byl medián přežití 9,2 měsíce a medián bez progrese onemocnění 6,9 měsíce ve srovnání s mediánem doby přežití 5,7 měsíce a 3,3 měsíce doby bez progrese při samostatné chemoterapii (karboplatina plus gemcitabin). (O'Shaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2009) Byla doložena účinnost i dalšího PARP inhibitoru - olaparibu.

Nová možnost léčby progredujícího multiformního glioblastomu

Po selhání standardní léčby (chirurgie, radioterapie, chemoterapie temozolomidem) byla prokázáná účinnost (časově omezená) monoklonální protilátky proti vaskulárnímu endotelovému faktoru (bevacizumab) používané nejvíce v léčbě pokročilých nádorů tlustého střeva a konečníku (ale též karcinomů plic, prsu a ledviny). (Kreisl TN, et al. J Clin Oncol 2009)

Nová kombinace chemoterapie pro léčbu nádorů žlučníku a žlučových cest

Chirurgie je jedinou kurativní metodou pro léčbu karcinomů žlučníku a žlučových cest. Chemoterapie má paliativní efekt u neresekabilních nebo recidivujících nádorů. Standardní režim nebyl dosud stanoven. V klinické studii fáze III byla potvrzena vyšší účinnost dvojkombinace cytostatik (cisplatina, gemcitabin) ve srovnání s monoterapií gemcitabinem. A tento režim je navrhován pro standardní použití v první linii karcinomů uvedené lokalizace. (Vadle JW, et al. J Clin Oncol 2009)

(Pozn.: jedná se o nové léčebné výsledky, které jsou po postupně zaváděny do klinické praxe většinou s potřebou ověření v dalších klinických studiích - informace: Poradenské oddělení biologické léčby nádorových onemocnění při Onkologické klinice 1. LF UK a VFN, biolecba@vfn.cz)

Zdroj: Medical Tribune