Novinky v konzervativní léčbě děložních myomů

Na „Roadshow“, kterou v osmi podzimních pokračováních v roce 2013 přichystala pod patronací Sdružení soukromých gynekologů ČR firma Richter Gedeon, vystoupil i doc. MUDr. Eduard Kučera, CSc., přednosta Gynekologicko‑porodnické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady v Praze. Jeho sdělení v pražském hotelu Majestic bylo zaměřeno především na konzervativní léčbu myomů v gynekologických ambulancích, podrobněji hovořil také o ulipristal acetátu (Esmya), vůbec prvním perorálním přípravku k léčbě symptomů onemocnění děložními myomy.

Incidence myomatózy v Evropě je vysoká (v kavkazské populaci se týká téměř 65 % žen kolem 50. roku věku), děložní myomy postihují až 24 milionů Evropanek a jedná se o problém každodenní klinické praxe. „Velmi nás trápí tzv. klinicky významná prevalence myomu – ženy ve vysokém procentu (40–50 %) přicházejí do našich ambulancí až ve fázi, kdy už příznaky jejich myomů znamenají problém, který je třeba řešit. Ne všechny myomy jsou symptomatické. Asi pro polovinu žen se symptomatickými myomy je jejich onemocnění handicapující – je provázeno sníženou kvalitou života, která je v tomto případě stěžejním parametrem,“ podotýká v úvodu E. Kučera.

Myomy jsou významně estrogen‑ ‑dependentní, jejich výskyt je hereditární. Souvisejí s rasou, s časným nástupem menarche a vykazují vyšší incidenci u žen, které dosud nerodily. Doslova fenoménem dnešní doby je odkládání první gravidity – ženy, které chtějí otěhotnět, mají dnes vyšší pravděpodobnost výskytu děložních myomů, hlavně z důvodu posunu doby otěhotnění.

Hlavním příznakem myomů je bolest související s útlakem okolních orgánů a nadměrné děložní krvácení. Častým důvodem návštěvy gynekologa jsou také problémy s otěhotněním či v graviditě, které souvisejí s myomatózou. Myomy jsou sociální zátěží, častou příčinou pracovních neschopností a způsobují nemalé ekonomické ztráty (silné menstruační krvácení je dokonce hlavní příčinou návštěv u lékaře a zmeškaných pracovních dnů).

Základem diagnostiky děložních myomů je gynekologická anamnéza a pečlivé klinické vyšetření za využití moderních zobrazovacích metod (ultrazvuk, hysteroskopie, magnetická rezonance).

Směry konzervativní terapie

Informovaný souhlas v nemocnicích je v současnosti nastaven tak, že nemocným, kterým je kvůli děložním myomům indikována hysterektomie (či myomektomie), musí být nabídnuta i alternativní terapie, v tomto případě konzervativní. „Pacientky se často dotazují na metody léčby, které by ‚vyléčily‘ jejich myomy tak, aby nemusely na operaci. Takových nemocných přibývá. Cílem konzervativní léčby děložních myomů by mělo být snížení či odstranění příznaků a redukce velikosti nálezu a nadměrného krvácení. Volba terapie je ovlivněna závažností příznaků, vlastnostmi myomu (objem, lokalizace, četnost), dále věkem a samozřejmě velmi důležitým faktorem – přáním zachovat dělohu a plodnost,“ vypočítává E. Kučera.

Nechirurgická léčba byla v minulosti vedena několika směry. Nepříliš úspěšně se zkoušely například p.o. antikoncepční přípravky (progestiny), diskutována byla i některá nitroděložní tělíska – v tomto případě se ovšem jedná o terapii off‑ ‑label, která řeší pouze důsledek. Navíc je aplikace IUS‑LNG u submukózních myomů a deformované dělohy zatížena vysokým rizikem vypuzení tělíska (až 20 %), účinek na snížení objemu myomu je sporný. Reálnou možností je podávání agonistů gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRHa) s relativně dobrým léčebným efektem na děložní myomy, tato léčiva jsou však zatížena výskytem nežádoucích účinků. „GnRHa jsou indikována jako předoperační léčba děložních myomů pro snížení jejich velikosti, hlavně u perimenopauzálních žen před nástupem menopauzy, kdy myomy fyziologicky ubývají. Jejich účinky nejsou okamžité a mohou souviset se zhoršením příznaků v důsledku ‚flare‑up‘ efektu. Opakované podávání GnRHa potlačuje hypofyzární stimulaci produkce estrogenu v ovariích, což vede k redukci krvácení, objemu myomu a dělohy. Velikost myomu se však vrací na úroveň před terapií 24 týdnů po jejím ukončení,“ upozorňuje E. Kučera.

První schválený SRPM

GnRHa působí především přes estrogenní stimulaci a růstové faktory, zatímco nová, inovativní molekula ulipristal acetát (Esmya), vůbec první p.o. představitel selektivních modulátorů progesteronových receptorů (SPRM), u myomů blokuje progesteronové receptory, inhibuje proliferaci buněk a indukuje apoptózu. SRPM jsou steroidní či nesteroidní látky vážící se na progesteronové receptory (jsou exprimovány v řadě tkání), které tkáňově specificky modulují v pozitivním či negativním smyslu. Zatímco hlavním problémem ve vývoji starších molekul ze skupiny SRPM (onapriston, telapriston, asoprisnil) byla především závažná hepatotoxicita, kvůli níž byl jejich vývoj zastaven či pozdržen, ulipristal úspěšně dokončil fázi III klinického zkoušení. Při jeho podávání nebyla podle E. Kučery pozorována žádná hepatotoxicita a v Evropské unii byl v loňském roce schválen na základě výsledků klinických studií PEARL I a II (v současnosti stále probíhají studie PEARL III a IV).

Studie PEARL I

Cílem studie PEARL I bylo ověřit, zda má ulipristal vliv na děložní myomy (resp. děložní krvácení) a zda není jeho podávání spojeno s výskytem nežádoucích účinků. Pacientky se symptomatickými děložními myomy a anémií (n = 242), tedy jinak kandidátky pro chirurgickou léčbu, užívaly proti placebu po dobu 3 měsíců (s následným půlročním sledováním) ulipristal v dávce 5 mg nebo 10 mg 1× denně spolu s 80 mg železa. Primárním cílem studie bylo prokázat větší účinnost kombinace ulipristal/železo při snížení excesivního krvácení a redukce objemu myomu před chirurgickým zákrokem. Sekundárními cíli studie bylo prokázat zlepšení symptomů souvisejících s myomy (kvalita života, bolest), zhodnotit schopnost ulipristalu snížit objem dělohy, prokázat lepší účinnost kombinace ulipristal/železo při korekci anémie způsobené děložními myomy a vyhodnotit celkovou bezpečnost nového léku. S jakými výsledky?

„Kontroly krvácení bylo ve 13. týdnu dosaženo u 91,5 % pacientek na 5 mg ulipristalu, přičemž kontrola krvácení byla u většiny nemocných navozena během sedmi dnů od zahájení léčby. V průběhu prvních deseti dnů bylo také u poloviny pacientek dosaženo amenorey, což je velmi důležité. Redukce objemu děložního myomu ve srovnání s placebem dosahovala 40 %,“ uvádí E. Kučera a připomíná, že na vizuální analogové škále (VAS) byl také hodnocen stupeň redukce bolesti (medián byl uváděn v milimetrech). Dosažené hodnoty redukce o 28 mm byly srovnatelné se snížením pooperační bolesti dosaženým s pomocí narkotických či nenarkotických analgetik. Stejně tak bylo potvrzeno zlepšení vnímání kvality života (nemocným bylo položeno sedm otázek, každá se skóre 0–4).

Ve studii PEARL I bylo tedy potvrzeno, že ulipristal rychle zastavuje nadměrné krvácení (během jednoho týdne), normalizuje menstruační krvácení a indukuje amenoreu u většiny pacientek s děložními myomy. Dále signifikantně redukuje objem myomů, přičemž tato redukce objemu přetrvává po dobu až 6 měsíců po ukončení terapie. Léčba novým přípravkem zlepšuje kvalitu života po dobu až 6 měsíců po jejím ukončení, menstruace a ovulace začnou u většiny pacientek znovu během jednoho měsíce po vysazení léku.

Ulipristal má také vliv na děložní sliznici. Potlačuje endometriální krvácení u velké většiny pacientek a může indukovat specifické histologické změny endometria, které jsou označovány jako „změny endometria způsobené modulátory progesteronových receptorů“ neboli PAEC (progesterone receptor modulator associated endometrial changes), a jeho tloušťky (> 16 mm). Nová morfologická kategorie PAEC se podobá účinkům tamoxifenu (nízká mitotická aktivita jak ve žlázách, tak ve stromatu, abortivní subnukleární vakuoly, apoptóza). Tento jev je ale revezibilní, není spojen s atypiemi a mizí do dvou měsíců po ukončení terapie (a obnovení menstruace).

Studie PEARL II

Studie PEARL II srovnávala celkem u 307 pacientek se symptomatickými myomy ulipristal v dávce 5 mg či 10 mg podávaný opět 1× denně přímo s i.m. leuprorelinem podávaným v dávce 3,75 mg 1× denně každé 4 týdny. Cílem této studie bylo prokázat před chirurgickým zákrokem, že účinnost UPA na redukci nadměrného děložního krvácení není menší než efektivita GnRHa, a dále prokázat větší bezpečnost a lepší snášenlivost nového léčiva ve srovnání s GnRHa, co se týče návalů horka a koncentrace estradiolu.

„Ve 13. týdnu se u více než 90 % nemocných léčených ulipristalem krvácení normalizovalo. Prokázána byla jeho srovnatelná účinnost oproti leuprorelinu. Důležité je zjištění 3× nižší incidence středních/závažných návalů horka ve skupinách léčených novým lékem oproti skupině s GnRHa. Sérové koncentrace estradiolu jsou ve skupině s ulipristalem udržovány přibližně na střední folikulární koncentraci oproti skupině s leuprorelinem, nehrozí tedy žádné vedlejší účinky asociované s menopauzou a nezhoršuje se ani kostní obrat,“ vypočítává E. Kučera s tím, že ulipristal rychle zastavuje excesivní krvácení (během sedmi dnů ve srovnání se třemi týdny při terapii leuprorelinem), jeho podávání jednoznačně zmenšuje objem myomů a oproti GnRHa je tato redukce zachována po dobu až 6 měsíců po vysazení. Podávání ulipristalu také signifikantně zlepšuje kvalitu života pacientek až na úroveň blížící se zdravé populaci, a to po dobu až 6 měsíců po ukončení léčby. Terapie ulipristalem je tedy srovnatelně efektivní jako léčba pomocí GnRHa, ale s rychlejším nástupem a dlouhou účinností.

„V současné medicíně je každé představení skutečně originální účinné látky spíše vzácností, gynekologii nevyjímaje. O to více vyniká příchod ulipristalu. Máme nově k dispozici unikátní inovativní přípravek, který navíc můžeme používat všichni – v nemocnicích i v soukromých ambulancích. Jsme konfrontováni s novým léčebným přístupem, který možná omezí operativu děložních myomů. To jde sice trochu proti současné filozofii ‚snažit se pokud možno vše odoperovat‘, jsme už ale v 21. století a tyto nové trendy bychom měli brát velmi vážně,“ uzavírá E. Kučera.

Zdroj: Medical Tribune