Novinky v antiangiogenní léčbě karcinomů ovaria a děložního hrdla

Očekává se, že v roce 2009 přibližně 14 600 amerických žen zemře na ovariální karcinom a dalších 4 070 žen zemře v důsledku karcinomu děložního hrdla.1 Pokud léčíme různými cykly chemoterapie po sobě, vyčerpáme postupně všechny možnosti terapie. Protože s opakujícími se cykly standardní cyto toxické chemoterapie narůstá rezistence na tuto léčbu a její nežádoucí účinky, je nevyhnutelné vyvinout protinádorová léčiva s novými mechanismy účinku.

Slibnou novinku představuje biologická léčba, která bojuje s nádory modulací buněčných a molekulárních procesů, jež jsou nezbytné pro jejich růst, invazi a metastazování. Začátkem 70. let minulého století předpokládal dr. Judah Folkman, že nádory nemohou růst bez tvorby nových krevních cév, jež jsou nezbytné k zabezpečení jejich vzrůstajících metabolických potřeb, a že potlačením této tzv. angiogeneze může být růst nádorů udržen pod kontrolou.2,3 Ačkoli jeho skupina pokračovala v izolování klíčového endo genního faktoru, který způsoboval typické cévní zásobení nádorů u potkanů, 4 technologie vývoje látky, která by dokázala zastavit účinek tohoto faktoru, zaostávala. (Tuto technologii se nepodařilo vyvinout téměř další dvě desetiletí.) Dr. Folkmanovi a jeho všeobecné hypotéze byly vytýkány chyby a další zkoumání stagnovalo.

Avšak po mnoha letech pokroky v biotechnologiích tuto koncepci oživily. Badatelé byli schopni identifi kovat faktor stimulující angiogenezi – vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a vytvořit protilátku neutralizující VEGF u myší.6 Humanizace myších antiVEGF protilátek vedla k vývoji bevacizumabu (Avastin, Genentech, San Francisco, CA), první biologické antiangiogenní léčbě schválené k léčbě onkologických onemocnění Úřadem pro kontrolu potravin a léků (Food and Drug Administration, FDA).

Jsou zkoumány další mechanismy inhibice angiogeneze, jako např. vazba na receptor VEGF (pertuzumab, IMC-1121B), inhibice receptoru tyrosin kinázy (sunitinib, sorafenib) a nereceptorová inhibice kinázy (temsirolimus, enzastaurin).8 Nicméně cílem v tomto článku je zaměřit se na protilátku VEGF bevacizumab, protože je z těchto inhibitorů angiogeneze nejvíce prozkoumán a našel široké využití v léčbě dalších solidních nádorů.9

Inhibice VEGF nezpůsobuje jenom „vyhladovění“ tumoru

Přímým mechanismem účinku bevacizumabu je navázat a inaktivovat VEGF, a tím blokovat aktivaci a proliferaci endoteliálních buněk.10 Původně se předpokládalo, že inhibice angiogeneze nádoru jednoduše tumor „vyhladoví“ z důvodu nedostatečného přísunu živin a kyslíku. Studie však prokázaly, že inhibice VEGF může též indukovat „normalizaci vaskularizace“, což znamená, že cévám maligních tumorů, pro které je typická dezorganizace, navrací normální strukturu, funkci a průtok. To postupně zlepšuje dodávku kyslíku, živin, ale i cytotoxické chemoterapie do nádoru.

A přestože celý mechanismus účinku bevacizumabu nebyl dosud objasněn, naléhavá potřeba nových látek zrychlila klinický výzkum tohoto léčiva. Poprvé byl účinek bevacizumabu studován u pacientů s renálním karcinomem z jasných buněk, založeném na specifi cké biologii VEGF, a dále byl zkoušen u pacientů se čtyřmi nejčastějšími solidními tumory, u nichž byl rozvoj nové léčby velmi potřebný: karcinomem prsu, plic, tlustého střeva a prostaty. Účinnost léčiva v časné druhé fázi klinické studie, posuzující zmenšování a stabilizaci tumoru, byla důvodem k provedení randomizované klinické studie fáze III, která posuzovala přidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii.

První z těchto klinických studií, která prokázala lepší přežívání, byla uskutečněna u pacientů s kolorektálním karcinomem. V této rozsáhlé klinické studii se pacientům léčeným bevacizumabem střední čas do progrese onemocnění prodloužil o šest měsíců a střední čas přežití o dva měsíce. A i když se tyto rozdíly mohou zdát malé, byly statisticky významné. Jako klinicky významné je shledali i výzkumníci a pracovníci FDA.

Jestliže byl bevacizumab v podobných klinických studiích metastatic- .....

__________________________________________________________________________________________________________________

Komentář

Doc. MUDr. Helena Robová, Ph.D.
Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

Autoři uvádí literární přehled o léčbě bevacizumabem u karcinomu ovaria a děložního hrdla. Jsou zde zmíněny nejdůležitější studie a jejich výsledky a k uvedeným faktům není v podstatě téměř co dodat. Nutné je pouze poznamenat, že bevacizumab (Avastin) není registrován pro léčbu ovariálního a cervikálního karcinomu ani ve Spojených státech amerických ani v České republice. Cena Avastinu je jako u všech biologických léků zatím vysoká, jedná se zhruba o 35 000 Kč na 400 mg balení tj. cca 70 000 až 100 000 Kč na jeden cyklus. V cytostatické léčbě ovariálního karcinomu se téměř nic nezměnilo od roku 1994, kdy byl jak v USA, tak v ČR registrován přípravek Taxol (paclitaxel). Standardní primární léčbou stále zůstává caboplatina s paclitaxelem; pětileté přežití zů-.......

Plnou verzi článku najdete v: Gynekologie po promoci 5/2009, strana 42

Zdroj: GYNEKOLOGIE PO PROMOCI