Novinka pro snižování reziduálního vaskulárního rizika vstupuje na český trh

„Skutečnost, že se dnes setkáváme s novým lékem v léčbě dyslipidémií, obsahujícím molekulu známou více než půlstoletí, může znamenat, že něco bylo v nepořádku a už není, nebo že ke změnám došlo právě v oblasti terapie dyslipidémií, anebo platí obě tvrzení. Pozvaní přednášející se ve svých sděleních pokusí vysvětlit, proč je pravdivá třetí varianta,“ naznačil úvodem prof. MUDr. Richard Češka, předseda České internistické společnosti ČLS JEP, odpověď na otázku, proč kyselina nikotinová čekala na své větší klinické využití tak dlouho.

V roli vyzvaných odborníků byli kromě prof. Češky dále prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN v Plzni, která hovořila o reziduálním vaskulárním riziku a možnostech jeho ovlivnění, doc. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., FESC, z Nemocnice Na Homolce představil niacin a Tredaptive ve světle klinických studií a prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA, z Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole se následně soustředil na potenciál niacinu pro léčbu diabetické dyslipidémie. Prof. Češka na závěr shrnul vlastní cestu od niacinu k využití přípravku Tredaptive v klinické praxi.

Lipidy je nutné ovlivňovat komplexně

Prof. Rosolová připomněla, že i když máme k dispozici statiny, které účinně snižují LDL cholesterol – jeden z významných rizikových faktorů vzniku aterosklerózy –, pro snižování rizika u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním zbývá stále mnoho prostoru. Někteří pacienti zůstávají ve vysokém reziduálním vaskulárním riziku navzdory standardní péči zahrnující dosažení cílového LDL cholesterolu, intenzivní kontrolu krevního tlaku a ev. glykémie. Léčba statiny totiž nedokáže eliminovat další rizika spojená s nízkou koncentrací HDL cholesterolu a vysokou koncentrací triglyceridů. A právě nutnosti komplexního ovlivnění lipidového spektra se věnovala prof. Rosolová.

Reziduální kardiovaskulární riziko je definováno jako kardiovaskulární riziko, které zůstává po léčbě statiny. Stojí za ní smíšená aterogenní dyslipidémie, která je typická zvýšenou koncentrací triglyceridů a nízkou koncentrací HDL cholesterolu, doprovázenou přítomností malých denzních LDL částic, postprandiální hyperlipidémií, vyšší koncentrací apolipoproteinu B (ApoB), vyšším poměrem ApoB/ApoA a vyšší hodnotou non‑HDL cholesterolu. Tato dyslipidémie je typická u osob s metabolickým syndromem a diabetem 2. typu, u osob s abdominální obezitou aj.

Důkazy pro význam zvýšené koncentrace HDL cholesterolu přinesla např. subanalýza studie TNT. Ta prokázala, že v nejvyšším kvintilu pro HDL cholesterol byly kardiovaskulární příhody o 39 % sníženy ve srovnání s nejnižším kvintilem HDL cholesterolu i u pacientů s nízkým LDL cholesterolem.

„Aterogenní dyslipidémie však může mít nejrůznější fenotypy u různých osob. Dosud se totiž hlavně zabýváme pouze koncentrací jednotlivých lipidových složek, ale ta neříká nic o jejich velikosti a vlastnostech. Nejen LDL má malé a velké částice, ale i VLDL a HDL lipidy mohou být různě velké. Také bychom měli brát v úvahu kvalitu enzymů, jež se na lipoproteinovém metabolismu podílejí,“ upozorňuje prof. Rosolová. Jak tedy postupovat v léčbě smíšené dyslipidémie? „Nejlepší volbou je změna životního stylu, která má většinou lepší účinky než jednotlivé léky.

Jelikož ale trvalé změny dosáhne jen zlomek pacientů, je v závislosti na výši rizika jednotlivých pacientů třeba využít i farmakoterapii. V první řadě se musíme snažit ovlivnit vysoké koncentrace LDL cholesterolu, nejlépe statiny, ev. v kombinaci s ezetimibem, pokud samostatným statinem nedosáhneme cílových hodnot. Po normalizaci LDL cholesterolu se doporučuje pozitivně ovlivnit nízký HDL cholesterol a vysoké triglyceridy. Ke zvýšení HDL cholesterolu je nejúčinnější niacin a k ovlivnění triglyceridů fibráty a také niacin. Obecným cílem je individualizace léčby, tedy volba nejúčinnější kombinace hypolipidemik pro správně diagnostikovaný typ dyslipidémie u každého pacienta, což zohledňují už i některá zahraniční doporučení,“ uzavírá prof. Rosolová.

Niacin ve světle klinických studií

O výsledcích, kterých bylo dosaženo v klinických studiích s niacinem a přípravkem Tredaptive, dále hovořil doc. Ošťádal. Účinek niacinu, resp. jeho ER formy (s prodlouženým uvolňováním) byl zkoumán v souvislosti s ovlivněním progrese aterosklerózy v oblasti arteria carotis. Bylo to např. ve studii ARBITER 2, 3 (vůči placebu) a ARBITER 6‑HALTS (statin + niacin vs. statin + ezetimib), ale i dalších. Výsledky dopadly pro niacin příznivě stejně jako metaanalýza takto zaměřených studií, podle které niacin zmenšil IMT o 17 μm za rok.

O efektivitě podání niacinu také na dosažení regrese koronární aterosklerózy hovoří výsledky studie FATS i HATS i metaanalýza dalších studií. Zkoumaly se i klinické dopady užívání kyseliny nikotinové. Její účinek na redukci kardiovaskulárních nemocí prokázala už studie Coronary Drug Project (CDP), která u více než osmi tisíc mužů po infarktu myokardu zjistila, že léčba niacinem v monoterapii po dobu šesti let dokázala snížit relativní riziko recidivy nefatálního infarktu myokardu o 26 %, což bylo statisticky významné, a po 15 letech nevýznamně snížila celkovou mortalitu o 11 procent.

Metaanalýza i dalších osmi studií říká, že niacin snížil riziko koronární příhody o 25 % a riziko vzniku CMP o 26 procent. Tyto velmi dobré výsledky klinických studií však kazí fakt, že podání kyseliny nikotinové bylo spojeno s nežádoucími účinky, obtížně ovlivnitelný problém představoval především flush – zrudnutí v horní polovině těla spojené s pocitem horka a někdy svěděním.

„Dnes známe cestu, kterou je možno blokovat patogenetický mechanismus vzniku tohoto nežádoucího účinku, a také způsob, jak toho dosáhnout. Je jím užití laropiprantu, selektivního antagonisty prostaglandinového receptoru DP1 v kožních cévách. Existují již také práce, které by porovnávaly placebo s podáním samotného niacinu v ER formě a jeho kombinace s laropiprantem v souvislosti se vznikem flushe u těchto pacientů.

Např. v práci Maccubbina a kol. došlo ve skupině nemocných užívajících samotný niacin k těžkému a extrémnímu flushingu ve 34 %, zatímco v kombinaci s laropiprantem byl tento výskyt o 20 % menší. Zajímavější je, že při podání samostatného niacinu přetrvává výskyt flushingu v konstantní signifikantně vyšší míře. Naopak při kombinovaném podání niacinu s laropiprantem dochází během několika týdnů k poklesu flushe až na hodnoty placeba,“ upozorňuje doc. Ošťádal.

„Dosavadní výsledky klinických studií tak ukazují, že niacin příznivě ovlivňuje lipidový profil ve smyslu snížení LDL cholesterolu a triglyceridů a zvýšení HDL cholesterolu, dále zpomaluje progresi nebo navozuje regresi aterosklerózy, snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod, a dokonce snižuje kardiovaskulární i celkovou mortalitu. Studie rovněž potvrzují, že laropiprant přidaný do kombinace přispívá k lepší snášenlivosti samotného niacinu, což platí pro přípravek Tredaptive. Po statinech tak máme k dispozici další lék, který příznivě ovlivňuje nejen lipidový profil, ale prokazatelně zlepšuje i dlouhodobou prognózu nemocných a má přijatelný výskyt nežádoucích účinků,“ uzavřel doc. Ošťádal.

Dodává, že právě probíhající studie HPS2‑THRIVE (Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events), jejíž výsledky budou k dispozici v roce 2013, a studie AIM‑HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with low HDL/High triglycerides and Impact on Global Health outcomes) by měly ukázat, zda i kombinace statinu s kyselinou nikotinovou spolu s laropiprantem bude prospěšná z hlediska kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním, nízkou koncentrací HDL cholesterolu a vysokými koncentracemi triglyceridů.

Efektivní nástroj pro diabetologa

Lipidologický a kardiologický pohled na použití kyseliny nikotinové v praxi v další přednášce rozšířil prof. Kvapil o pohled diabetologa. Připomněl, že u osob s diabetem 2. typu existuje heterogenita v míře zastoupení dvou hlavních mechanismů vzniku této poruchy. Poměr inzulinové rezistence a inzulinové deficience je individuální a v závislosti na tom je definováno odlišně i kardiovaskulární riziko těchto nemocných. Pokud u diabetika převládá inzulinová deficience, je jeho kardiovaskulární riziko determinováno hyperglykémií (oxidační stress) a LDL cholesterolem. Jestliže naopak dominuje inzulinová rezistence, je kardiovaskulární riziko determinováno hyperglykémií (oxidační stres), rezistencí, vysokými triglyceridy, nízkým HDL a také zvýšeným LDL cholesterolem.

V důsledku inzulinové rezistence totiž vznikají kvalitativní změny lipidového spektra ve smyslu vzniku diabetické dyslipidémie (ta je typická zvýšenou koncentrací triglyceridů a nízkou koncentrací HDL cholesterolu, doprovázenou přítomností malých denzních LDL částic).

„Farmakologicky máme možnost tento stav ovlivnit podáním statinu v základní či zvýšené dávce, popř. v kombinaci s ezetimibem, což zajistí snížení LDL cholesterolu. Pokud ke statinu přidáme ještě niacin, můžeme efektivně ovlivnit rovněž nízký HDL cholesterol, přičemž víme, že např. podle studie VA‑HIT zvýšení HDL cholesterolu o 0,13 mmol/l sníží riziko kardiovaskulární příhody o 11 procent,“ uvádí prof. Kvapil.

Lék pro informovaného pacienta i lékaře

V závěrečném vystoupení se prof. Češka zamýšlel nad tím, kam medicína v oblasti hypolipidemické terapie zatím dospěla a jaké úkoly na ni ještě čekají. „Dnes umíme relativně účinně ovlivnit LDL cholesterol, ale potřebujeme ještě snížit reziduální riziko našich nemocných. K tomu potřebujeme nástroje na ovlivnění kvality i kvantity HDL, snížení triglyceridů, malých denzních LDL a ApoB a ovlivnění lipoproteinu a – Lp(a),“ říká prof. Češka.

Právě niacin by mohl být jedním z účinných nástrojů v tomto „boji“. Podle pravidla 20 % dokáže o 20 % zvýšit HDL cholesterol, ale také o 20 % snížit triglyceridy i LDL cholesterol. K tomu však dokáže snížit i lipoprotein a o 30 procent. Kromě vlastní koncentrace však dokáže pozitivně ovlivnit také velikost jednotlivých lipidových částic. Účinky kyseliny nikotinové byly testovány v celé řadě menších studií, řádově na stovkách pacientů, v nichž byl niacin podáván buď v kombinaci se statiny, nebo s fibráty.

„Přes nevelké soubory jsou jejich závěry až překvapivě konzistentní. Ve všech studiích působí velmi pozitivně z hlediska aterosklerózy,“ připomíná prof. Češka. Jak už bylo uvedeno, terapeutický účinek kyseliny nikotinové byl zatím v praxi dosti limitován nežádoucími účinky (hlavně flushem a gastrointestinálním dyskomfortem).

„To je také důvod, proč se niacin, přestože jeho hypocholesterolemický účinek je znám od roku 1955, dostává reálně do praxe až nyní v podobě kombinovaného přípravku s laropiprantem,“ vysvětluje prof. Češka a dodává, že Tredaptive je mimořádný lék, pro mimořádného lékaře a také pro schopného, spolupracujícího a rozumného pacienta. Proč? „I ten nejúčinnější lék neúčinkuje, pokud není užíván. A právě přítomnost nežádoucích účinků hraje v compliance zásadní roli. A to nejen u pacientů. Je dobré si však uvědomit, že mnoho hojně používaných léků má své významné nežádoucí účinky, které jsou akceptovány jak pacienty, tak lékaři. Vzpomeňme mykózy a alergie u antibiotik, hypoglykémie nebo nádorová onemocnění při dlouhodobém podání u inzulinu a perorálních antidiabetik či eroze a gastrointestinální vředy po podání bisfosfonátů. Po ASA a NSA jsme někdy svědky až krvácení do gastrointestinálního traktu, antidepresiva mohou pro změnu vyvolat erektilní dysfunkci a inhibitory ACE nepříjemný kašel. Riziko těchto nežádoucích účinků je tolerováno proto, že klinický efekt těchto léků výrazně toto riziko převyšuje. Podobě bychom měli pohlížet i na flush při podání niacinu,“ doporučuje závěrem prof. Češka.

Pomoci zvýšit compliance by měla informovanost o klinických účincích kyseliny nikotinové a nezbytnosti léčby i o možnosti vzniku flushe a jeho postupném odeznívání. K bezproblémovému užívání pomůže postupné titrování dávky a doporučení užívat Tredaptive večer, ne nalačno a nikdy ne po alkoholu. Podle prof. Češky by lékařům s touto edukací mohly efektivně pomoci také dobře vyškolené sestry.

Tomáš Novotný

Zdroj: Medical Tribune