Nové způsoby léčby diabetu 2. typu při vysokém kardiovaskulárním riziku

Co je nového?

Studie kardiovaskulárního rizika u nových perorálních antidiabetik:

Na základě doporučení registračních úřadů musejí být u všech nových antidiabetik provedeny studie, které doloží ovlivnění kardiovaskulárního rizika, jež v současnosti není u všech antidiabetik prokázáno. Tím je výpovědní hodnota studií bez sledování kardiovaskulárního rizika omezena.

Princip působení inhibice SGLT2:

Blokádou kotransportéru sodíku a glukózy typu 2 (sodium-glucose‑cotransporter type 2, SGLT2) v ledvinném tubulu je navozena „terapeutická glykosurie“, jakož i výrazná natriuréza. Jde o zcela nový, na inzulinu nezávislý mechanismus účinku perorálních antidiabetik.

Klinické účinky inhibice SGLT2:

Mechanismus účinku je charakterizován zvýšeným vylučováním glukózy a také zvýšeným vylučováním natria močí. To vede k poklesu sérové koncentrace glukózy a k poklesu hodnoty HbA_1c, ke ztrátě energie, jakož i k mírné osmotické diuréze. Klinicky se tento účinek navíc projevuje poklesem tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku.

Pokles mortality při léčbě empagliflozinem:

Ve studii EMPA‑REG OUTCOME byl cíleně zkoumán vliv inhibitoru SGLT2 empagliflozinu na kardiovaskulární riziko. Přestože se jednalo o non‑inferiorní studii, přesvědčivě prokázala, že empagliflozin signifikantně snižuje kardiovaskulární riziko, kardiovaskulární a celkovou mortalitu i počet hospitalizací pacientů s diabetem 2. typu se srdeční insuficiencí. Tyto výsledky představují průlom v antihyperglykemické léčbě diabetu 2. typu.

Nové způsoby léčby diabetu 2. typu při vysokém kardiovaskulárním riziku

  Doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., FRCP (Edin)

Článek, k němuž se vztahuje tento komentář, pojednává o empagliflozinu jako o antidiabetiku, které snižuje glykemii novým, farmakologicky dosud nevyužívaným mechanismem a u kterého bylo zároveň jako u prvního moderního antidiabetika prokázáno snížení rizika kardiovaskulárních komplikací ve velké cíleně zaměřené studii.

V současné době je to již druhý rok od zveřejnění výsledků studie EMPA‑REG OUTCOME. Překvapení, které tato studie vnesla nejen do oblasti diabetologie, ale i do kardiologie a dalších odborností, které pečují o pacienty s diabetem a s jejich komplikacemi, bylo doslova ohromné. Empagliflozin byl totiž první látkou, která nejenže účinně snižovala glykemii, ale zároveň snížila i kardiovaskulární a celkovou mortalitu, riziko hospitalizace pro srdeční selhání a na základě novějších analýz v poslední době zcela bezprecedentně chránila ledviny před progresí jejich poškození a horšením renální insuficience.

Většina odborníků byla překvapena mírou tohoto efektu – vždyť kardiovaskulární a celková mortalita i riziko hospitalizace pro srdeční selhání byly sníženy vždy o více než 30 % a progrese renální insuficience byla redukována téměř na polovinu. Pochopitelně se hned začalo spekulovat, jaké to jsou mechanismy, které vedly k tak rozsáhlému efektu, jenž navíc nastoupil velmi rychle po zahájení léčby empagliflozinem – vždyť rozdíly byly patrné již za několik týdnů léčby. Jak však uvádějí autoři komentovaného článku, ani dnes není zřejmé, které mechanismy by se na uvedených jevech mohly podílet – vše jsou jen spekulace, jež se jistě stanou (a nepochybně se už staly) předmětem dalšího výzkumu. V první řadě se diskutuje o diuretickém efektu empagliflozinu, který by mohl vysvětlit rychlé snížení rizika vzniku srdečního selhání, ale další mechanismy, jako je snížení tělesné hmotnosti a krevního tlaku (případně kombinace těchto faktorů) spolu se snížením glykemie, by se mohly na příznivém působení empagliflozinu také podílet. Je zřejmé, že vzhledem k velmi rychlému nástupu popisovaných účinků se nebude jednat o ovlivnění aterosklerotických procesů, které můžeme stabilizovat spíše v řádu let než měsíců. To však ještě více zdůrazňuje význam empagliflozinu v moderní medicíně, protože studie EMPA‑REG OUTCOME říká, že i za situace, kdy jsou rizikoví pacienti kvalitně léčeni statiny, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo sartany, betablokátory, diuretiky a dostávají antiagregační nebo antikoagulační léčbu, je možné stále ještě ve skupině 39 pacientů léčených po dobu tří let u jednoho z těchto pacientů zabránit jeho předčasnému úmrtí, a to za pomoci antidiabetika. Na tomto místě považuji za nutné zdůraznit, že z léčby empagliflozinem mají skutečně prospěch všichni pacienti včetně těch, kteří již jsou léčeni diuretiky, takže se dá očekávat, že s diuretickým efektem empagliflozinu to nakonec nebude až tak jednoduché.

Další často diskutovanou otázkou je, pro jakou skupinu pacientů s diabetem je vlastně empagliflozin určen. Odpověď na tuto otázku je však přes všechny složité diskuse jednoduchá. Empagliflozin je antidiabetikum. Je tedy určen k léčbě diabetu 2. typu. Vlastně k léčbě pacientů, kteří mají diabetes 2. typu – a tito pacienti mají na počátku svého onemocnění, kdy bývají mladší a netrpí tolikerými komorbiditami, jen relativně nízké kardiovaskulární riziko (i tak je však toto riziko ve srovnání s nediabetickou populací zvýšené). Podle toho, co dnes o léčbě diabetu víme, bude u těchto pacientů empagliflozin spolehlivě snižovat glykemii, a tudíž i spolehlivě oddalovat rozvoj mikrovaskulárních komplikací (a v dlouhodobém horizontu, řekněme dvaceti let, možná trochu sníží i riziko komplikací makrovaskulárních). Jednu z mikrovaskulárních komplikací, nefropatii, bude možná ovlivňovat nad rámec snížení glykemie i specifickým mechanismem – ovlivněním tubuloglomerulární zpětné vazby díky svému natriuretickému efektu. Ten by se mohl projevit už i v časných stadiích diabetu, kdy bývá první známkou přetížení ledvin glomerulární hyperfiltrace – empagliflozin ji patrně omezuje. Navíc budou mít takto léčení pacienti trochu nižší krevní tlak a zhubnou. To se jim bude do budoucna velmi hodit, protože i dnes je diabetes 2. typu onemocněním progresivním, které má tendenci se s časem zhoršovat. Jak budou naši pacienti stárnout, bude u nich stoupat výskyt kardiovaskulárních komplikací, budou přibývat komorbidity a jejich kardiovaskulární riziko bude vysoké, nebo dokonce velmi vysoké. V tu chvíli můžeme již počítat i s nediabetickým účinkem empagliflozinu a tím je právě pozitivní ovlivnění kardiovaskulárního rizika, srdečního selhání a selhání ledvin prokázané ve studii EMPA‑REG OUTCOME. Důležité je, že při tomto přístupu nemusíme příliš přemýšlet nad tím, jakým pacientům bychom měli empagliflozin indikovat. Podobný přístup se nyní projevuje i v doporučeních odborných společností: v léčbě diabetu by měla být preferována antidiabetika s prokázaným příznivým ovlivněním kardiovaskulárního rizika (a je jen otázkou času, kdy se v doporučeních v případě empagliflozinu začne zmiňovat i riziko renální).

Nové způsoby léčby diabetu 2. typu při vysokém kardiovaskulárním riziku

   Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC

Kardiovaskulární (KV) mortalita je primární příčinou úmrtí nemocných s diabetes mellitus 2. typu (DM₂T), přibližně 70 % diabetiků umírá na infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozkovou příhodu (CMP). Proto se někdy s nadsázkou DM₂T označuje jako kardiovaskulární onemocnění. Rozhodně patří spolu s kouřením, hypertenzí a dyslipidemií mezi hlavní rizikové faktory aterosklerózy a jejích hlavních klinických projevů. Zatímco účinná farmakologická intervence hypertenze či dyslipidemie prokazatelně vede k významnému snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, u DM₂T je situace složitější. Přestože přísná kontrola glykemie může snížit výskyt mikrovaskulárních komplikací, nebo jim dokonce i zabránit, její účinek na makrovaskulární komplikace je zanedbatelný. Navíc, prospěšný vliv na pokles výskytu IM, CMP a KV mortalitu se projeví až po zhruba deseti letech.

Donedávna byl jediným antidiabetikem, které prokazatelně snižuje vysoké KV riziko diabetiků 2. typu, metformin. V téměř dvacet let staré (1998) klinické studii UKPDS, která se stala snad nejcitovanější diabetologickou studií, se ukázalo, že metformin snížil riziko IM o 39 %, riziko všech makrovaskulárních komplikací o 30 % a celkovou mortalitu o 36 %.¹ Tento kardioprotektivní účinek je navíc dlouhodobý, významné snížení kardiovaskulárního rizika přetrvávalo u obézních diabetiků i po deseti letech léčby.² U žádného jiného antidiabetika nebyl kardioprotektivní účinek prokázán. To zajistilo metforminu na mnoho let dominantní místo v léčbě pacientů s DM₂T a učinilo z tohoto více než půlstoletí starého léku perorální antidiabetikum první volby.

V posledním desetiletí se do klinického užívání dostalo několik zcela nových tříd antidiabetik, které vzbudily velké naděje. První z těchto nových tříd antidiabetik byly thiazolidindiony. Bohužel, hned první přípravek z této třídy léků – rosiglitazon – zvyšoval riziko kardiovaskulárních příhod včetně IM a kardiovaskulárních úmrtí, a proto mu byla Evropskou lékovou agenturou (EMA) zrušena registrace. Americký Úřad pro potraviny a léky (FDA) reagoval na nepříznivé zkušenosti s rosiglitazonem v roce 2008 vydáním guidelines, jež vyžadují, aby u všech nově vyvíjených hypoglykemizujících léků byla pečlivě zhodnocena jejich dlouhodobá kardiovaskulární bezpečnost. Takto byla pečlivě testována kardiovaskulární bezpečnost všech dalších thiazolidindionů (glitazonů), a zejména nových přípravků ze skupiny tzv. inkretinů – inhibitorů dipeptidylpeptidázy 4 (gliptinů) a analog glukagonu podobného peptidu 1 (glutidů). Klinické studie zaměřené na kardiovaskulární bezpečnost pak ukázaly, že gliptiny neovlivňují výskyt ischemických kardiovaskulárních příhod, ale některé z nich (např. saxagliptin) zvyšují počet hospitalizací pro srdeční selhání. To znamenalo jednoznačné zklamání. A do toho přišly jako blesk z čistého nebe překvapivé velmi příznivé výsledky klinické studie EMPA‑REG OUTCOME s empagliflozinem, prvním představitelem zcela nové třídy hypoglykemizujících léků – inhibitorů SGLT2.

Studie EMPA‑REG OUTCOME ukázala, že empagliflozin u diabetiků 2. typu, kteří mají současně mimořádně vysoké KV riziko (zařazeni byli diabetici po prodělané KV příhodě nebo s koronarograficky dokumentovanou ICHS), snížil výskyt kombinovaného KV ukazatele (nefatální IM, nefatální ischemická CMP, nestabilní angina pectoris a KV úmrtí) o 14 % (p = 0,04). Nicméně byla pozorována značná disproporce v ovlivnění výskytu jednotlivých KV příhod – výskyt nefatálních IM nevýznamně klesl o 13 %, výskyt nefatálních CMP naopak nevýznamně stoupl o 24 %, ale KV mortalita poklesla vysoce významně o 38 % (p = 0,001). Také počet hospitalizací pro srdeční selhání poklesl při léčbě empagliflozinem vysoce významně – o 35 % (p = 0,002).³ Zatímco ve studiích s antihypertenzivy nebo statiny se pokles výskytu KV příhod projevuje obvykle až po roce léčby, prospěch z léčby empagliflozinem se projevil velmi brzy, již po třech měsících léčby, a po celou průměrnou dobu sledování 3,1 roku se prohluboval. To, že empagliflozin nevedl ke snížení výskytu ischemických kardiovaskulárních příhod (IM, CMP a nestabilní AP) na straně jedné, a rychlost poklesu KV mortality na straně druhé jasně naznačují, že prospěšný vliv empagliflozinu na KV prognózu není dán zpomalením progrese aterosklerózy, jako je tomu při léčbě statiny nebo antihypertenzivy, ale že se zde účastní zcela jiné mechanismy.

Jaké mechanismy to jsou, zůstává nejasné a pohybujeme se zatím jen na úrovni spekulací. Zlepšená kontrola glykemie tak výrazný pokles KV mortality v žádném případě nevysvětlí. Glykemie představuje jen slabý KV rizikový faktor, a proto jakýkoli účinek podmíněný zlepšením glykemické kontroly by se klinicky projevil až za mnoho let. Navíc snížení koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) bylo po podávání empagliflozinu ve studii EMPA‑REG OUTCOME jen mírné – v průměru o 0,45 % za 80 týdnů a o 0,28 % za 204 týdnů. Tedy velmi podobné jako ve studiích s gliptiny, ve kterých nebyl žádný KV prospěch prokázán. Průměrné snížení krevního tlaku (TK) dosahovalo při léčbě empagliflozinem 5/2 mm Hg a může nepochybně část kardiovaskulární protekce vysvětlit. Jak ale již bylo zmíněno výše, kardiovaskulární prospěch ze snížení TK se projeví až přibližně za rok a je nezřetelnější v poklesu výskytu CMP. Faktem je, že ve studii byl TK měřen na paži, což může podhodnocovat pokles centrálního aortálního tlaku a neposkytuje to žádnou informaci o tuhosti tepen, což jsou dva faktory, které významně ovlivňují KV prognózu. Inhibitory SGLT2 také působí slabě natriureticky a diureticky, chronicky snižují extracelulární a cirkulující objem. Skutečně, na konci studie EMPA‑REG OUTCOME byla při podávání empagliflozinu hodnota hematokritu o 5,2 % vyšší než při podávání placeba. Diuretický účinek inhibice SGLT2 dále sníží centrální tlak v aortě a vede k poklesu afterloadu. Snížení preloadu navozené snížením cirkulujícího objemu působí synergicky se snížením afterloadu a může být dalším částečným vysvětlením poklesu KV mortality a výskytu srdečního selhání. Bohužel, ve studii nebyla měřena ani funkce levé srdeční komory, ani plazmatické koncentrace natriuretických peptidů jako markeru srdečního selhání. Fakt, že empagliflozin nezvýšil srdeční frekvenci, přestože došlo k poklesu TK a cirkulujícího objemu, naznačuje inhibici sympatoadrenálního systému, která se také mohla částečně podílet na poklesu KV mortality a na snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání. Kardiovaskulární mortalita poklesla ve studii EMPA‑REG OUTCOME ve všech kategoriích, tj. náhlá srdeční smrt, úmrtí v důsledku zhoršení srdečního selhání, AIM, CMP a v důsledku KV úmrtí z jiných příčin. Většina úmrtí „z jiných příčin“ byla způsobena arytmiemi, tedy spadala pravděpodobně do kategorie náhlé srdeční smrti. Roli v poklesu výskytu KV úmrtí mohly hrát všechny výše zmíněné mechanismy – snížené napětí myokardu spolu se sníženou spotřebou kyslíku při současném poklesu preloadu i afterloadu, stejně jako snížení elektrické dráždivosti myokardu a prevence arytmií při snížení sympatoadrenálního tonusu. Diskutována je ještě řada dalších možných mechanismů, které se teoreticky mohou podílet na kardioprotektivních vlastnostech empagliflozinu.⁴ Věrohodné vysvětlení KV protekce empagliflozinem je však jednoznačně úkolem pro další výzkum.

V současné době jsou registrovány tři inhibitory SGLT2 – empagliflozin, dapagliflozin a kanagliflozin. Nabízí se tedy otázka, zda příznivé výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME mohou být generalizovány i na ostatní inhibitory SGLT2 jako tzv. class effect. Všechny tři registrované inhibitory sice mají podobné účinky na hodnotu HbA_1c, TK, tělesnou hmotnost a jiné metabolické a hemodynamické parametry, ale teprve probíhající klinické studie CANVAS‑R s kanagliflozinem a DECLARE s dapagliflozinem ukáží, zda ostatní inhibitory také snižují KV mortalitu. Prozatím se musíme řídit existujícími důkazy a ty jednoznačně říkají, že pro diabetiky s vysokým KV rizikem je inhibitorem SGLT2 první volby empagliflozin. Zatím také nemáme žádné důkazy, že inhibitory SGLT2 včetně empagliflozinu budou mít kardio‑ a renoprotektivní účinky také u diabetiků bez vysokého KV rizika.

Závěrem budiž řečeno, že empagliflozin již není jediným antidiabetikem, které má u diabetiků významné kardioprotektivní účinky. V minulém roce prokázaly dvě klinické studie, že léčba diabetiků analogy glukagonu podobného peptidu 1 liraglutidem a semaglutidem snížila výskyt velkých KV příhod, aniž by významně ovlivnila počet hospitalizací pro srdeční selhání. Konkrétně liraglutid ve studii LEADER snížil při průměrné délce léčby 3,5 roku proti placebu KV mortalitu, výskyt nefatálních IM i nefatálních CMP, aniž by ovlivnil počet hospitalizací pro srdeční selhání.⁵ Podobně semaglutid ve studii SUSTAIN‑6 u diabetiků s vysokým KV rizikem snížil ve srovnání s placebem významně KV mortalitu i výskyt nefatálních IM i nefatálních CMP, opět aniž by nepříznivě ovlivnil počet hospitalizací pro srdeční selhání.⁶

To znamená, že mnoho let trvající naprosto dominantní postavení metforminu v léčbě diabetiků s ohledem na jejich KV riziko se pomalu, ale naprosto jistě chýlí ke konci. Dnes již máme pro diabetiky s vysokým KV rizikem k dispozici několik bezpečných léčebných možností.

LITERATURA

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood‑glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854–865.

2. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10‑year follow‑up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577–1589.

3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128.

4. DeFronzo RA, Norton L, Abdul‑Chani M. Renal, metabolic and cardiovascular considerations of SGLT2 inhibition. Nature Rev Nephrol 2017;13:11–26.

5. Marso SP, Daniels GH, Brown‑Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–322.

6. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834–1844.

Zdroj: MT