Nové účinné látky a postupy v antitrombotické léčbě

Proč bychom měli potřebovat nová antitrombotika? Dosavadní léky užívané v této indikaci mají řadu nedostatků. Například velmi diskutovaným problémem dvou nejčastěji užívaných protidestičkových léků, kyseliny acetylsalicylové (ASA) a clopidogrelu, je rezistence čili nedostatečná odpověď na léčbu, s níž se setkáváme asi u čtvrtiny nemocných. Bohužel rezistence k léčbě bývá u většiny nemocných současně na oba léky. Proto záměna jednoho za druhý při průkazu nedostatečné odpovědi problém neřeší. Další nevýhodou clopidogrelu, v současné době asi nejúčinnějšího inhibitoru aktivace a agregace trombocytů, je několikahodinové prodlení do nástupu účinku, což je nevýhodné zejména u akutních trombotických stavů. Ještě horší je situace v antikoagulační léčbě. Zejména je nutno upozornit na velmi problematické vlastnosti jediného perorálně dostupného antikoagulancia – warfarinu. Je to zejména úzké terapeutické okno, velká interindividuální variabilita léčebné odpovědi při polymorfismu cílového enzymu – vitamin K reduktázy – či při polymorfismu biodegradace warfarinu isoenzymem CYP2C9, dále významné lékové interakce (např. s nesteroidními antiflogistiky) nebo závislost léčby na příjmu vitaminu K v potravě. Tato nestandardnost často vede ke kolísání efektu a k vybočení z léčebného rozmezí. Nemocný je pak ohrožen buď trombotickou, nebo krvácivou komplikací.

Perspektivy v oblasti protidestičkových léků

Uvědomíme-li si výše uvedené nevýhody současných antitrombotik, nepřekvapí nás, že tato oblast je v očekávání nových, perspektivnějších léků. Podívejme se nejprve na protidestičkové léky, někdy označované též jako antiagregancia. Mechanismem jejich účinku je inhibice primární, tj. destičkové hemostázy ve fázi adheze, aktivace, degranulace či agregace trombocytu. První fázi, tj. adhezi destiček k subendoteliálním strukturám, zejména ke kolagenu, zatím neumíme. Inhibitory destičkových receptorů či vWF jsou zatím ve fázi preklinického zkoušení.

Triflusal

Inhibice aktivace destičky je naopak nejužívanějším léčebným postupem. Tromboxanovou cestu aktivace blokujeme ASA, aktivaci receptorů ADP clopidogrelem a ticlopidinem. Novinek ve skupině inhibitorů syntézy tromboxanu A₂ (TXA₂) či blokátorů jeho receptorů není mnoho. Alternativou ASA je triflusal. Na rozdíl od ASA preferenčně inhibuje cyklooxygenázu 2 (COX-2). Jeho potenciálem by mohla být protidestičková léčba nemocných s intolerancí či rezistencí na ASA a zejména astmatici s „aspirinem exacerbovaným“ astmatem. Úspěšnému zavedení triflusalu brání vysoká cena. Vedle blokády syntézy tromboxanu A₂ inhibicí COX je možno blokovat i tromboxanové receptory. Nadějným antagonistou těchto receptorů je terutroban. Potvrdí-li se preklinické studie dokumentující výraznou regresi aterosklerózy, pak by mohlo jít o převratný lék. Prozatím je testován v antitrombotické indikaci u nemocných s iktem. Blokáda aktivace trombocytů cestou receptorů ADP nabízí řadu velmi perspektivních novinek. Rozhodujícími receptory na povrchu trombocytu jsou rychle a krátce působící P2Y₁ a později, zato dlouhodobé P2Y₁₂ (viz obr. 1). Oba se účastní aktivace a potencují agregaci. Thienopyridiny (clopidogrel a ticlopidin) inhibují agregaci zprostředkovanou receptory P2Y₁₂. Jejich význam v léčbě nestabilních forem ICHS a při koronárních intervencích je nepochybný a kombinace s acetylsalicylovou kyselinou je považována za zlatý standard. Jak bylo řečeno, problémem spojeným s clopidogrelem je ne zcela spolehlivý efekt, resp. skutečnost, že část nemocných nereaguje na lék. Pravděpodobně nejvýznamnější příčinou této rezistence je skutečnost, že clopidogrel je proléčivo, které musí být metabolizováno oxidázami isoenzymů CYP na vlastní aktivní metabolit. Při polymorfismu spojeném s menší výkonností systému či při inhibici oxidáz některými léky tak dochází k nedostatečné konverzi na účinný metabolit. Vyvinuty byly proto inhibitory receptoru P2Y₁₂, jejichž účinek není závislý na zmíněné konverzi.

Prasugrel, cangrelor a AZD6140

Ve fázi pokročilého klinického hodnocení jsou tři velmi slibné molekuly: prasugrel, cangrelor a AZD6140. Prasugrel, ireverzibilní blokátor dlouhodobě působících receptorů, je představitel dnes již třetí generace thienopyridinů. Jeho konverze na aktivní metabolit je daleko méně ovlivnitelná lékovými interakcemi či polymorfismy isoenzymů CYP, efekt je proto výrazně spolehlivější. Oproti clopidogrelu má řadu výhod, ve farmakoekvivalentních dávkách je patrný výraznější efekt na aktivaci trombocytů. Při perorálním podání je nástup účinku patrný již za 30 minut a efekt trvá 72 hodin. Je dokumentována méně častá rezistence než u clopidogrelu. Studie TRITON-TIMI 38 prokázala „superioritu“ prasugrelu proti clopidogrelu u akutních koronárních příhod. Kombinovaný ukazatel efektu (úmrtí, infarkt či iktus) poklesl proti clopidogrelu z 12,1 % na 9,9 % (tj. o absolutní 2,2 %, resp. relativních 19 %). Cenou za tento účinek byl vyšší výskyt významného krvácení. Pravděpodobnost, že zabráníme závažné kardiovaskulární příhodě ve srovnání s clopidogrelem, je tak asi čtyřikrát větší než riziko, že pacienta poškodíme významným krvácením. Nejvýznamnější účinek byl dokumentován u nemocných po implantaci stentu (trombózy ve stentu klesly při léčbě prasugrelem ve srovnání s clopidogrelem na polovinu), zejména stentu lékového (pokles o dvě třetiny). Z výše uvedeného vyplývá, že prasugrel je u akutních stavů jistě perspektivní lék. Podobný účinek, tj. blokádu ADP receptorů P2Y₁₂, má přípravek s kódovým jménem AZD6140. Na rozdíl od prasugrelu je však inhibice reverzibilní a lék sám je aktivní, není potřeba konverze na aktivní metabolit. Díky tomu, že nedochází k inhibici konverze, je i protidestičkový efekt AZD6140 ve srovnání s clopidogrelem spolehlivější při stejném riziku krvácení. Nástup účinku je však překvapivě stejný, tj. kolem dvou až čtyř hodin. Vzhledem k delšímu účinku je možno aplikovat jej perorálně. V megastudii PLATO je přípravek prověřován u akutních koronárních příhod. V pilotní studii byl pozorován trend poklesu výskytu infarktu myokardu, překvapením však bylo pozorování asymptomatických AV blokád a zatím neobjasněné epizody dušnosti. Příkladem reverzibilního inhibitoru rychle působícího ADP receptoru je cangrelor, non-thienopyridinový blokátor. Nevyžaduje konverzi a navíc inhibuje oba základní ADP receptory P2Y₁ i P2Y₁₂. Jeho předností je velmi rychlý nástup účinku (v řádu minut), na rozdíl od prasugrelu je účinek krátký, odezní do hodiny. Nepřítomnost aktivního metabolitu nehrozí rizikem blokády biokonverze. Vzhledem ke krátkému efektu a nutnosti kontinuální parenterální aplikace je testován u akutních koronárních příhod (studie CHAMPION). K dlouhodobému účinku je cangrelor kombinován s clopidogrelem.

Antagonisté destičkových trombinových receptorů (typu PAR-1)

Vývoj protidestičkových léků pokračuje též v oblasti antagonistů destičkových trombinových receptorů (typu PAR-1), které aktivují trombocyt po uvolnění trombinu. Ve fázi klinického zkoušení jsou například dva přípravky (SCH 530348 a E 5555), nicméně zprávy o dosavadních výsledcích chybějí. V oblasti nových perorálních antagonistů receptoru GP IIb/IIIa zatím vývoj stagnuje, důvodem je vyšší riziko krvácivých příhod a nedostatečná afinita k receptoru rezultující v rebound fenomén. Nejvýznamnější inovací bude jistě zavedení prasugrelu, který má proti clopidogrelu výrazně menší výskyt rezistence, redukované nebezpečí lékových interakcí ve fázi konverze na aktivní metabolit a rychlejší nástup účinku. Cenou za výrazně větší antitrombotický efekt u akutních forem koronárních příhod je nevelký vzestup krvácivých příhod. Další perspektivu vidím v zavedení cangreloru s velmi rychlým nástupem účinku, avšak s krátkou dobou trvání efektu, v kombinaci s ireverzibilním blokátorem ADP receptorů, tj. s clopidogrelem či prasugrelem, které zajistí efekt dlouhodobý. I zde budou hlavní indikací akutní trombotické stavy.

Perspektivy v oblasti antikoagulační léčby

Úlohou hemokoagulace čili sekundární hemostázy je vytvoření stabilní fibrinové sítě. Konečným cílem je aktivace proteázy – trombinu, který aktivuje polymerizaci rozpustného fibrinogenu na nerozpustnou fibrinovou síť. V iniciálních stadiích je důležité uvolnění tkáňového faktoru, který iniciuje aktivaci malého množství trombinu. Tento krok, tj. trombin, pak nastartuje vnitřní cestu koagulační kaskády. Rovnováha systému je hlídána účinným regulačním systémem, antitrombinem, který inhibuje nadbytek trombinu. Inhibice trombinu je cílovým krokem řady užívaných antikoagulancií (heparin, nízkomolekulární hepariny či hirudiny). Určitou nevýhodou trombinové inhibice je skutečnost, že trombin není pouze aktivátor hemostázy (vnitřní cesty, konverze fibrinogenu na polymer fibrinu a aktivace destiček), ale aktivací trombomodulinu iniciuje fibrinolýzu a spouští antikoagulační kaskádu proteinů C a S. Z těchto důvodů může inhibice trombinu vést k rebound fenoménu a také terapeutické spektrum je relativně užší. Tyto nevýhody vedly k inhibici koagulace o etáž výše, tj. na úrovni aktivovaného X faktoru. Účinnými inhibitory faktoru Xa jsou nízkomolekulární hepariny (LMWH) a pentasacharidy, například fondaparinux. Jejich nevýhodou však je, stejně jako u dosud užívaných inhibitorů trombinu, nutnost parenterálního podávání. Vývoj proto směřuje k perorálně účinným přímým (tj. nezávislým na antitrombinu) inhibitorům trombinu či faktoru Xa. Klíčovým místem koagulační kaskády je trombin. Ten je klasicky možno inhibovat aktivací antitrombinu např. hepariny. Nevýhodou této nepřímé inhibice je to, že nedocílíme inaktivace trombinu vázaného na trombin, proto se po uvolnění z této vazby koagulační kaskáda opět rozbíhá. Z těchto důvodů jsou perspektivnější přímé trombinové inhibitory, které jsou schopné inaktivovat i trombin již navázaný na fibrin (viz obr. 2). Nevýhodou přímých inhibitorů faktoru IIa i faktoru Xa je neznalost antidota.

Dabigatran

V současné době v EU úspěšně proběhlo centrální registrační řízení nového přímého reverzibilního inhibitoru trombinu – dabigatranu. Vzhledem k tomu, že se jedná o velmi nadějný lék, který má předpoklad být ještě v tomto roce uveden na trh, je vhodné zmínit základní fakta. Perorálně dostupné proléčivo (prodrug) dabigatran etexilát je metabolizováno na aktivní substanci s rychlým nástupem účinku (maximální efekt již do hodiny) a s dlouhou dobou působení (plazmatický poločas kolem osmi hodin), jež umožňuje podat lék ve dvou denních dávkách. Ve studii BISTRO II byl porovnáván dabigatran (podávaný v různých dávkách) s enoxaparinem v indikaci profylaxe trombembolických komplikací u ortopedických operací. V dávce 150 mg 2x denně byla léčba dabigatranem mírně účinnější při srovnatelném výskytu větších krvácivých příhod. V současné době je dabigatran testován ve III. fázi klinického hodnocení v indikaci profylaxe trombembolických příhod u ortopedických operací (srovnání s LMWH) a u fibrilace síní (krátkodobá studie PETRO a dlouhodobá RE-LY – srovnání s warfarinem). Výsledky studie PETRO ukázaly srovnatelný výskyt tromboembolického i krvácivého potenciálu ve srovnání s warfarinem. Potenciál dabigatranu je možno vidět zejména jako alternativu heparinů a pentasacharidů v krátkodobé profylaxi a léčbě (perioperační období, flebotrombóza apod.), kdy bude výhodou možnost perorální aplikace. V profylaxi dlouhodobé (zejm. při fibrilaci síní a po chlopenních náhradách) naopak odpadne složité monitorování INR a je zde reálný předpoklad větší bezpečnosti dabigatranu. Z ostatních přímých inhibitorů trombinu je obdobným přípravek společnosti Astra Zeneca, zatím s kódovým označením, který je ve fázi preregistračních studií.

Odiparcil a syntetická analoga heparinu

Odiparcil, b-D-xylosid, který uvolňuje přirozené heparinoidy dermatan sulfát a chondroitin, a zajišťuje tak antikoagulační efekt nepřímo, je teprve v časných fázích klinického hodnocení. Novinkou jsou též syntetická analoga heparinu: hexadekasacharidy inhibující jak trombin, tak ve vyšších dávkách i faktor Xa. První oligosacharid s kódovým názvem SR123781A úspěšně ukončil druhou fázi klinického hodnocení (studie DRIVE). Rovněž inhibitory faktoru Xa jsou připraveny k uvedení na trh, čeká se jen na schválení formou centrální evropské registrace. Faktor Xa má výsadní postavení v katalýze konverze protrombinu na trombin. Aktivace faktoru X je společným uzlem „vnitřní“ i „vnější“ cesty koagulační kaskády. Na rozdíl od trombinu faktor Xa není zapojen do antitrombotického systému směřujícího k aktivaci proteinu C a S. Na základě studií in vitro i in vivo porovnávajících neselektivní (heparin a nízkomolekulární hepariny) a selektivní inhibitory faktoru Xa (pentasacharidy) se ukázalo, že selektivita inhibice faktoru Xa je výhodná: je přítomen větší antikoagulační potenciál, je dosaženo širšího terapeutického okna a není přítomen rebound fenomén.

Idraparinux

Mladším bratrem pentasacharidu fondaparinuxu, který je již řadu let u nás dostupný, je idraparinux. Tato skupina léků je odvozena od heparinu. Rovněž aktivuje antitrombin, ale vzniklý komplex působí specificky pouze na faktor Xa. Užití idraparinuxu bylo limitováno nedostupností antidota a jeho velmi dlouhým účinkem (plazmatický t_1/2 je 130 až 200 h). Proto je ve fázi klinického hodnocení biotinylovaný idraparinux, pentasacharid se stejně dlouhou dobou účinku. Výhodou však je dostupnost antidota, vazba biotinu s tetramerem avidinem vede k inaktivaci celé komplexní molekuly a ztrátě efektu. Idraparinux je v pokročilých fázích klinického hodnocení v profylaxi i léčbě trombembolických komplikací (studie EQUINOX, CASSIOPEA). Možnost podávat jej 1x týdně obchází nevýhodu parenterální aplikace.

Přímé inhibitory faktoru Xa – xabany

Významné pokroky lze pozorovat ve vývoji přímých inhibitorů faktoru Xa, neboli „xabanů“ (viz obr. 2). Přímé inhibitory faktoru Xa, na rozdíl od nepřímých, nevyžadují ke svému působení „zprostředkovatelskou“ molekulu a díky výrazně menší molekule nic nebrání inhibici faktoru Xa již zavzatého do protrombinázového komplexu. Výhodou je spolehlivost účinku bez nutnosti monitorování efektu a zejména možnost perorální aplikace. Společnou nevýhodou přímých inhibitorů je neznalost antidota. Z těchto důvodů je tato skupina silně zastoupena: rivaroxaban i apixaban úspěšně dokončily III. fázi klinického hodnocení v indikaci profylaxe perioperačních trombembolických příhod a v léčbě flebotrombóz, preregistrační studie v indikaci profylaxe trombotických komplikací u fibrilace síní probíhají. Dalších pět molekul (např. betrixaban či látky jen s kódovým označením) vstoupily do II. fáze klinického hodnocení. Z pohledu vhodnosti pro chronickou antikoagulační léčbu se zdá být nadějným kandidátem rivaroxaban. Jeho předností je velká selektivita, prediktabilní efekt, účinek při perorální aplikaci a dlouhé působení (plazmatický t_1/2 je kolem 12 hodin), které umožňuje aplikaci jedenkrát denně. Výsledky II. fáze klinického hodnocení dokládají antitrombotický efekt srovnatelný se standardní léčbou (enoxaparin + antivitamin K). V rozmezí dávky 5 až 20 mg denně byl jeho terapeutický i krvácivý potenciál v profylaxi trombembolie u ortopedických operací srovnatelný s enoxaparinem (studie RECORD 1–4). V indikaci léčby flebotrombóz byla dokumentována stejně velká regrese trombu i stejná incidence trombembolizace jako u enoxaparinu v kombinaci s antivitaminem K (studie ODIXa-DVT). V běhu jsou rozsáhlé studie k léčbě plicní embolie (EINSTEIN), k profylaxi trombembolizace při fibrilaci síní (ROCKET AF) či k léčbě akutních koronárních příhod (ACS ATLAS – TIMI 46). Méně výsledků o efektu máme zatím u jiného přímého inhibitoru faktoru Xa – apixabanu. Podobně jako u rivaroxabanu je perorálně účinný a je dokumentována selektivita k faktoru Xa. I přes dlouhou dobu působení (plazmatický t_1/2 je 12 hodin) je podáván 2x denně. Hodnocení v indikaci léčby flebotrombóz, v prevenci plicní embolizace u onkologických nemocných, v prevenci trombembolizace u fibrilace síní (ARISTOTLE, AVERROES) či v léčbě akutních koronárních příhod probíhá (kolekce studií BOTTICELLI). K parenterálně účinným přímým inhibitorům faktoru Xa patří otamixaban. Jeho efekt je rychlý, ale krátkodobý (plazmatický t_1/2 je dvě až tři hodiny), proto je podáván ve formě iniciální dávky (bolu) a je pokračováno infuzemi. Jeho léčebný potenciál u akutních koronárních příhod a při koronárních intervencích je prověřován.

Perspektivy gatranů a xabanů v klinické praxi

Z farmakologického hlediska i z dostupných výsledků klinického hodnocení je pravděpodobné, že skupina „gatranů“ – přímých perorálních inhibitorů trombinu i „xabanů“ –  bude velmi perspektivní. Mají potenciál nahradit vskutku problematický „zlatý standard“ warfarin. Výhodou by mělo být jasné a bezpečné dávkovací schéma, efekt bez nutnosti monitorování a možnost perorální aplikace. V ostatních skupinách antikoagulancií je vývoj výrazně méně pokročilý. Perspektivní by mohla být skupina inhibitorů tkáňového faktoru. Efekt analog přirozeného inhibitoru tkáňového faktoru (TFPI) je testován u nestabilní anginy pectoris (ANTHEM/TIMI 32), výsledky však zatím nebyly zveřejněny. Před námi tedy stojí řada velmi nadějných terapeutických postupů, avšak je otázka, jak budou dostupné v praxi (viz obr. 3). Problémem by mohla být vyšší cena. Proto bezprostřední perspektivu nových látek vidím převážně v krátkodobé profylaxi a léčbě, kde by mohly za srovnatelnou cenu zastoupit parenterálně aplikované nízkomolekulární hepariny, či v případě protidestičkových léků pomaleji působící clopidogrel a ticlopidin. Není však pochyb, že i v dlouhodobé profylaxi budou nová antitrombotika výhodná (zde však možná budeme, jak jsem již řekl, limitováni vyššími náklady na léčbu).

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 18/2008, strana C3

Zdroj: