Nové trendy v léčbě karcinomu ledvin

Ve většině případů metastatického renálního karcinomu je nutná systémová léčba, donedávna reprezentovaná podáváním cytokinů – INF‑α a/nebo IL‑2. Její možnosti však byly jen omezené a odpověď na ni neuspokojivá.

K lepšímu zvládání renálního karcinomu, který patří k nádorům rezistentním k léčbě, bylo proto nutno zdokonalit možnosti stagingu, prognózy a zejména účinné a bezpečné léčby, která by zasáhla pokud možno více typů tohoto tumoru. Naštěstí se v poslední době vedle rozvíjení chemoterapeutických a hormonálních terapeutických přístupů, které již však nejspíše dosáhly svých limitů, podařilo díky molekulární biologii objevit i nové směry. Pozornost se přitom soustřeďuje především na využití nově objevených mechanismů chorobných stavů na buněčné a molekulární úrovni. Byly poznány některé signální cesty pro angiogenezi a proliferaci v místě nádoru (kde klíčovou roli hraje gen von Hippel‑Lindau – VHL), jakož i molekuly, které se na nich podílejí.

Místo ovlivnění proliferace působení na angiogenezi

Poté, co naděje vkládané do ovlivňování proliferace nebyly zcela naplněny, soustředila se pozornost na ovlivňování angiogeneze, respektive současně angiogeneze a proliferace. Na základě toho pak byly vyvinuty některé účinné látky, které v dosud provedených klinických studiích i v klinické praxi přinášejí velmi dobré výsledky (viz tabulku 1). Nadějné výsledky s těmito přípravky byly v uplynulých měsících prezentovány na zasedáních EAU (European Association of Urology), AUA (American Urological Association) i ASCO (American Society of Clinical Oncology). Na kongresu EAU výsledky studie TArGET (Treatment Approaches in renal Cancer Global Evaluation Trial) ukázaly, že sorafenib ve srovnání s placebem prodloužil dobu přežití bez progrese natolik významně, že na něj byli v průběhu studie převedeni i pacienti z původní placebové skupiny. V době převedení bylo zaznamenáno zlepšení přežití o 39 %, a trend ke zlepšení nadále pokračoval.

NA ASCO 2006 byly prezentovány výsledky dvou průlomových studií fáze III. Jedna studie porovnávala léčbu sunitinibem s cytokiny v 1. linii metastatického renálního karcinomu. Druhá studie hodnotila léčbu temsirolimem ve stejné indikaci. Data ze studie se sunitibem byla letos publikována v New England Journal of Medicine v práci roberta J. Motzera „Sunitinib versus interferon‑alfa in Metastatic renal‑Cell Carcinoma“ (r. J. Motzer a spol.: NEJM 2007; 356:115–24). Porovnávala se zde účinnost a bezpečnost léčby sunitinibem versus interferonem‑alfa u metastatického renálního karcinomu. Její výsledky ukázaly, že podávání sunitinibu jako léčba 1. linie oproti standardní léčbě interferonem‑alfa signifikantně prodlužuje přežívání bez progrese i další sledované parametry. Výsledky shrnuje tabulka 2 a graf.

Co přináší inhibice tyrosinkináz do léčby renálního karcinomu

K tomu, že nádorové buňky získávají vlastnosti umožňující jim nekontrolovaně růst, množit se a metastazovat (nadměrná reakce na růstové faktory a rezistence vůči faktorům protirůstovým, nelimitovaná replikace, proliferace, invaze a metastazování do tkání, vystupňovaná neoangiogeneze a zablokovaná apoptóza), vedou změny genomu projevující se jednak mutací, amplifikací či poruchami regulace genů, jednak patologickou produkcí růstových proteinů. Stále se prohlubující poznání těchto mechanismů dnes nabízí mnohem cílenější léčbu nádorů a slibuje přeměnu nádorového onemocnění v chronický, ambulantně léčitelný stav s významně lepší kvalitou života než dosud. Nejnovějšími reprezentanty této léčby jsou především inhibitory tyrosinkináz, uplatňující se mimo jiné i v terapii karcinomu ledvin a gastrointestinálního stromálního tumoru a zkoušené i v dalších indikacích. Tyrosinkinázy jsou buněčné enzymy, jež umožňují vazbu fosfátových skupin na aminokyselinu tyrosin; proces fosforylace slouží jednak jako molekulární vypínač, jednak jako konektor umožňující vzájemnou vazbu růstových faktorů (např. hormonů či růstových proteinů) a tedy spuštění kaskády přenosu signálů ze zevního prostředí buňky k jejímu jádru. Kinázy využívají jako zdroj fosfátu adenosintrifosfát (ATP), pokud se tedy na tyto enzymy místo ATP naváže příslušný inhibitor, k fosforylaci proteinů nedochází a přenos signálu je přerušen. Právě to je základ mechanismu účinku inhibitorů tyrosinkináz. Předností inhibitorů tyrosinkináz je především to, že působí cíleně na specifické receptory nádorové buňky. Navíc dokážou zasáhnout hned několik cílů současně, mají tedy mnohočetný účinek. Brzdí neoangiogenezi a tím snižují krevní zásobení nádorových buněk, snižují schopnost jejich růstu a proliferace a konečně zvyšují apoptózu. Je možné je podávat na ambulantní bázi bez nutnosti hospitalizace (jedna tableta denně bez jakýchkoli složitých aplikačních systémů), mají příznivý profil nežádoucích účinků a umožňují zachovat dobrou kvalitu života léčených pacientů.

Možnost využití je realitou

Jeden z inhibitorů tyrosinkináz je i sunitinib malát (Sutent), který je nyní registrován a kategorizován i v České republice nejen k léčbě pokročilého a/nebo metastatického renálního karcinomu, ale i k léčbě neresekovatelného a/nebo metastatického maligního gastrointestinálního tumoru po selhání léčby imatinib mesylátem v důsledku rezistence nebo intolerance. Lék se podává jednou denně per os po čtyři týdny. Následuje dvoutýdenní pauza. Tento cyklus se opakuje až do zaznamenané progrese nádoru. K dispozici jsou tobolky o třech silách – 50, 25 a 12,5 mg, umožňující flexibilní dávkování a titraci dávky. Onkologové i pacienti získávají v novém přípravku potřebné a vítané rozšíření dosavadního portfolia protinádorových léčiv.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 17/2007, strana A7

Zdroj: