Nové technologie v medicíně pomáhají pacientům s MDS
Myelodysplastický syndrom (MDS) patří mezi klonální onemocnění krvetvorby s věkovým mediánem nově diagnostikovaných pacientů 65 let. Nemocní s MDS mají v různé míře cytopenie (nedostatek) červených a bílých krvinek a krevních destiček. Tento stav se u pacientů projevuje celkovou únavou, dušností, nevolností, náchylností k bakteriálním a virovým infekcím, dále podkožním, slizničním, eventuálně i nebezpečným mozkovým krvácením. Onemocnění může transformovat do akutní myeloidní leukémie. Léčba MDS 5‑azacitidinem (AZA) ovlivňuje diferenciační schopnosti blastů, a pravděpodobně tím prodlužuje dobu přežívání těchto pacientů.
Mezinárodní prognostický skórovací systém (IPSS) klasifikuje pacienty s MDS na základě tří prognostických faktorů – procenta blastů v kostní dřeni, počtu cytopenií a přítomnosti určitého karyotypu MDS buněk – do čtyř kategorií rizika. Mediány přežití pacientů s MDS jsou 5,7 let pro nízké riziko; 3,5 let pro střední I riziko; 1,2 roku pro střední II riziko a u pacientů s vysokým rizikem činí medián přežití necelých 5 měsíců.
Terapie AZA představuje v současné době terapii první volby u nemocných se středním II nebo vysokým rizikem, kteří nejsou kandidáty alogenní transplantace kmenových buněk. AZA účinkuje jako látka potlačující methylaci DNA, což v MDS buňkách obnovuje potlačenou expresi některých tumor supresorových a diferenciačních genů. Studie Cancer and Leukemia Group B z USA ukázala, že při léčbě AZA dosáhlo odpovědi na léčbu 60 % pacientů ve srovnání s 5 % pacientů u nejlepší podpůrné péče (BSC) (p < 0,001) a téměř se zdvojnásobil medián doby progrese onemocnění do akutní myeloidní leukémie nebo do úmrtí pacienta. V klinické randomizované studii AZA‑001 pro 358 pacientů se středním II a vysokým rizikem dosáhlo celkového přežití po dvou letech při léčbě AZA 50,8 % pacientů ve srovnání s 26,2 % pacientů při konvenční léčbě (p < 0,0001).
Pro patogenezi MDS je typická porucha diferenciace krevních buněk, projevující se ztrátou jejich funkce, vznikem elementů s morfologickými defekty (dysplazie) a hromaděním poškozených, nezralých buněk – blastů v kostní dřeni. Klíčovou roli v procesu diferenciace krevních buněk hraje na molekulární úrovni transkripční faktor PU.1. Nízká exprese PU.1 je spojena s poruchami diferenciace a s leukémií. Aktuálně publikované výsledky (Curik et al, 5‑azacitidine in aggressive myelodysplastic syndromes regulates chromatin structure at PU.1 gene and cell differentiation capacity, Leukemia 2012) ukazují, že mezi pacienty s MDS s vysokým rizikem existuje skupina pacientů s nízkou expresí PU.1 v MDS buňkách. Celková doba přežití těchto pacientů při léčbě AZA je signifikantně kratší než u pacientů se střední nebo vysokou koncentrací exprese PU.1.
Tým vědců a lékařů z 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy spolupracuje s firmou KRD na vývoji detekčního kitu – bude součástí produktové řady SureChIP –, pomocí něhož by bylo možné jednoduše sledovat počáteční stav a změny odehrávající se na chromatinové struktuře regulačních oblastí genu PU.1. AZA při léčbě MDS účinkuje právě tím, že na zmíněných regulačních sekvencích (URE) indukuje specifické chromatinové změny. V důsledku těchto změn se následně zvýší exprese PU.1 a dochází k buněčné diferenciaci (viz obrázek).
Smyslem připravovaného kitu, jehož vývoj probíhá díky finanční podpoře ministerstva průmyslu a obchodu (grant FR‑TI2/509), je zefektivnit léčbu pacientů s MDS s vysokým rizikem. Výsledkem vývoje nové technologie by měla být jednoduchá, levná metoda sledování procesů na úrovni chromatinu, na jejichž základě bude možné zpřesnit prognózu vývoje onemocnění, předpovědět odpověď individuálního pacienta na léčbu AZA a stanovit optimální léčebný postup. Pokrok aplikovaného výzkumu chromatinu tak představuje další naději pro pacienty trpící myelodysplastickým syndromem.
Zdroj: Medical Tribune