Nové směry prevence a farmakoterapie Alzheimerovy choroby
Syndrom demence představuje komplexní zdravotnický, sociální i ekonomický problém. Jde o stav, který s sebou nese dlouhodobé zhoršení kvality života nemocného i jeho pečující rodiny. Přináší významnou a dosud nedoceněnou zátěž pro systémy zdravotní, sociální i dlouhodobé péče. Nejčastější příčinou tohoto syndromu je Alzheimerova choroba.
V rozvinutých zemích jsou Alzheimerova choroba či jiná onemocnění způsobující demenci čtvrtým nejzávažnějším problémem z hlediska zátěže onemocnění měřené dle DALY (Disability Adjusted Life Years). Alzheimerova choroba a další onemocnění způsobující demenci představují také jeden z největších subjektivně vnímaných problémů, největší obavu, která bezprostředně následuje obavu z onkologických onemocnění a je zpravidla větší než obava z onemocnění jiných, například kardiovaskulárních. To prokázala nedávná studie Harvardské univerzity a Alzheimer Europe. Ekonomické dopady demence jsou známy například ze studie uskutečněné v rámci evropského projektu EuroCoDe (European Collaboration on Dementia). Celkové náklady byly již v roce 2007 v zemích evropské sedmadvacítky odhadnuty na 130 miliard eur. Studie tak prokázala, že se jedná o jedno z nejnákladnějších onemocnění. V České republice žije v současné době asi 130 000 lidí s demencí a do poloviny století se jejich počet zdvojnásobí. Vlastní etiopatogenetický proces Alzheimerovy choroby (v současné době již pro experimentální účely detekovatelný některými biomarkery) začíná pravděpodobně 10 či 20 let před prvními příznaky. Teprve později se rozvíjí mírná kognitivní porucha a vlastní syndrom demence, který postupně progreduje stadii mírné, rozvinuté a těžké demence do stavu terminálního, kdy pacienti potřebují zejména paliativní péči. Hovořit o farmakoterapii všech těchto stavů a situací v jednom krátkém článku není prakticky možné, proto se soustředím zejména na některé nové směry ve výzkumu farmakoterapie Alzheimerovy choroby, která je zodpovědná za většinu případů demence a je jí věnována také většina výzkumného úsilí v této oblasti, jež se zaměřuje zejména následujícími směry.
Terapeutické možnosti Alzheimerovy choroby jsou omezené
V současné době je v klinické praxi dostupná pouze symptomatická léčba Alzheimerovy choroby. Nejúčinnějšími a v praxi nejvíce používanými léčivy stále zůstávají inhibitory acetylcholinesterázy a memantin. Pro účinnost této skupiny léků hovoří dosud nejvíce vědeckých důkazů. Nicméně další výzkum této lékové skupiny je ve srovnání s ostatními skupinami léků v podstatě minimální. Existuje spektrum léků užívaných při farmakoterapii poruch chování, významné místo zde mají kromě kognitiv zejména antidepresiva (z nich pak zejména s ohledem na efekt a snášenlivost sertralin, citalopram a escitalopram), a to jak v léčbě deprese, tak některých jiných poruch chování. Od užívání antipsychotik se v současné době ustupuje, neboť stále se množící důkazy dokládají, že přinášejí více nežádoucích než žádoucích efektů, a to zejména při dlouhodobém užívání.
Neuronální růstový faktor (neuronal growth factor – NGF) je faktorem umožňujícím přežití a obnovu neuronů. Studie prokázaly efekt infuzní léčby NGF u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Problematická je však aplikace dostatečné dávky účinné látky a její transport přes mozkomíšní bariéru. Prostřednictvím zvýšení NGF lze vysvětlit také efekt některých nefarmakologických intervencí, zejména fyzické aktivity.
V případě imunoterapie Alzheimerovy choroby a ovlivnění amyloidu se jedná o strategii, která je pravděpodobně z budoucích směrů léčby již nejdále ve vývoji i v klinickém zkoušení, a to i přes počáteční problémy. Snaha o aktivní imunizaci s použitím Aß peptidu vedla k rozvoji meningoencefalitid, takže byla studie přerušena. Nicméně nadále pokračuje snaha o nalezení účinné metody cestou pasivní i aktivní imunizace. Od prvního výzkumu aktivní imunoterapie Alzheimerovy choroby proběhlo či probíhá více než deset dalších studií, a to jak s protilátkami, tak částmi molekul beta‑amyloidu (Aß). V pasivní imunoterapii Alzheimerovy choroby se jedná o několik monoklonálních protilátek, které jsou v současné době v klinickém zkoušení. Jde o bapinezumab, monoklonální protilátku zvyšující clearance Aß, která je v současné době již ve 3. fázi klinického zkoušení. Solanezumab je monoklonální protilátkou vážící rozpustný Aß a zvyšující jeho clearance z mozku do cévního řečiště. Jedním z důležitých směrů výzkumu je i cesta ovlivnění tvorby beta‑amyloidu a jeho agregace. Jde se zejména o léky působící na sekretázy, enzymy, které štěpí amyloid prekursorový protein (amyloid precursor protein – APP). Hypotéza zkoumající ovlivnění agregace beta‑amyloidu se v současné době jeví jako poněkud problematická, protože se ukazuje, že právě rozpustné oligomery snadno pronikají mozkovou tkání a poškozují synapse. Potenciální efekt tedy záleží na tom, do jaké míry by tyto látky mohly limitovat tvorbu oligomerů.
Ovlivnění tau proteinu, mitochondriální dysfunkce a apoptózy jsou další potenciální cesty výzkumu Alzheimerovy choroby. Tau protein je cytoplazmatický protein, jenž se váže na tubulin a stabilizuje mikrotubuly. U Alzheimerovy choroby dochází k patologické fosforylaci tau proteinu, což vede k vytvoření neurofibrilárních klubíček. Jedna z hypotéz vzniku Alzheimerovy choroby předpokládá, že patologie tau proteinu je základním etiopatogenetickým mechanismem Alzheimerovy choroby. Z této hypotézy vychází další směr výzkumu. Nicméně pouze jedna z látek působících na tau protein dosáhla třetí fáze klinického zkoušení, její efekt na kognitivní funkce nebyl prokázán. Ovlivnění apoptózy je dalším hypotetickým přístupem, protože se ukazuje, že za úbytek neuronů v důsledku Alzheimerovy choroby je zodpovědná akcelerovaná a nekompenzovaná apoptóza. Latredipin byl v Rusku zkoušen jako dimebon (dimebolin). Jde o neselektivní antihistaminikum. Předpokládá se u něj efekt na mitochondriální permeabilitu a možnost zabránit apoptóze. Ani tento lék zatím neprokázal klinický efekt ve 3. fázi klinického zkoušení. Přesto existuje mezi některými experty názor, že léčebný potenciál tohoto léku nebyl dosud ještě správně prokázán a že je zapotřebí dalšího zkoumání zejména v preklinické fázi onemocnění. Výzkum se zaměřuje také na receptor pro pokročilé produkty glykace (receptor of advanced glycation endproducts – RAGE), který se pravděpodobně podílí rovněž na patogenezi AD prostřednictvím zánětlivé a prokoagulační aktivity endotelu, produkci volných radikálů (reactive oxygen species – RAS) a indukci apoptózy. Je jakousi možnou spojnicí patogeneze Alzheimerovy choroby a diabetu. Zkoumají se také další souvislosti s poruchami imunity a vaskulárními faktory.
Vzhledem k dosud velmi omezeným terapeutickým možnostem Alzheimerovy choroby a skutečnosti, že účinný lék pravděpodobně nebude brzy objeven, na významu nabývají možnosti prevence. I zde existuje několik směrů výzkumu.
Polynesaturované omega‑3 mastné kyseliny (dokosahexaenová kyselina) a antioxidanty (například vitamin E) byly opakovaně klinicky testovány. Některé studie prokázaly příznivý efekt dokosahexaenové kyseliny u starších lidí s kognitivní poruchou či Alzheimerovou chorobou, další studie to však nepotvrdily, takže výsledky jsou dosud rozporuplné. Ani suplementace antioxidanty neprokázala příznivý efekt v klinických studiích. Tato situace je stále předmětem diskuse, protože vyšší dávky jednoho antioxidantu (vitamin E) byly dokonce spojeny s vyšší mortalitou a u Alzheimerovy choroby neměly efekt, zatímco se stále předpokládá, že vhodná kombinace mikronutrientů by mohla mít příznivý vliv. Stejná situace je u statinů, kde se také neprokázal efekt v experimentu. Statiny redukují koncentraci cholesterolu a mají další pleiotropní efekty, včetně schopnosti redukovat produkci Aß a redukce Aß neurotoxicinu, a rovněž antioxidační a protizánětlivý efekt. Nedávno bylo prokázáno nevýznamné zlepšení kognice při atorvastatinu. V současné době probíhají studie s dalšími statiny. Serotoninergní léky jsou další možnou skupinou, která je předmětem výzkumu. Další skupinou jsou léky ovlivňující fosfodiesterázu, skupinu enzymů, které jsou v mozku bohatě zastoupeny. Předpokládá se, že fosfodiesteráza 9A ‚ resp. její inhibitory regulují cGMP signalizační cesty ovlivňující synaptickou plasticitu.
Poznatky z epidemiologických studií naznačily některé možné preventivní postupy a léky, intervenční studie však jejich účinnost zpravidla neprokázaly (HRT, NSAID, statiny atd.). Existují však studie prokazující, že u lidí s mírnou kognitivní poruchou působí příznivě a preventivně standardizovaný přípravek z Ginkgo biloba (Egb 761).
Jako velmi zajímavá skupina léků se v současné době ukazují některé blokátory kalciového kanálu ze skupiny dihydropyridinů, které se široce používají jako antihypertenziva. Výsledky studie SYST‑EUR prokázaly výrazné snížení incidence nejen vaskulární demence (což bylo očekáváno), ale dokonce – a to velmi překvapivě (celkem o 55 %) – i Alzheimerovy choroby. Jednalo se o skupinu hypertoniků léčených nitrendipinem. Protektivní působení tohoto přípravku bylo vysvětlováno i na zvířecích modelech. Velmi pravděpodobně se jedná o primárně preventivní efekt, který nesouvisí s antihypertenzivním efektem, ale jako důležitá se jeví lipofilie a schopnost léku přestoupit hematoencefalickou bariéru a tam v určitých oblastech (dle zvířecích modelů právě v klíčově důležitém hippocampu) limitovat protrahovaný influx kalcia do buněk a resultující poškození endoplazmatického retikula, mitochondrií a apoptózu, i patologický metabolismus amyloidu. Z výsledků výše uvedené již klasické studie SYST‑EUR s nitrendipinem vychází studie NILVAD, která bude za významného přispění prostředků 7. rámcového programu EU zkoumat efekt příbuzné látky nilvadipinu (lipofilního dihydropyridinu).
Závěr
Farmakoterapie Alzheimerovy choroby je v současné době pouze symptomatická – taková, jež může modifikovat progresi kognitivních symptomů (kognitiva a memantin), eventuálně i dalších komponent syndromu demence. Výzkum Alzheimerovy choroby se donedávna soustředil zejména na problematiku beta‑amyloidu (Aß), mechanismů jeho vzniku, degradace či agregace. Přes pokroky v této oblasti není jisté, zda tato cesta povede k objevení potřebného léku – tedy takového, který by byl dostupný a který by významně zpomalil progresi onemocnění zejména v jeho preklinické asymptomatické fázi. Proto zatím na významu nabývají preventivní strategie, Egb 761 při příznacích zapomnětlivosti a mírné kognitivní poruše. V primární prevenci Alzheimerovy choroby se jako nová cesta prevence v rámci léčby hypertenze jeví nitrendipin a jako jedna z perspektivních cest výzkumu prevence tohoto onemocnění další léky ze skupiny lipofilních dihydropyridinových blokátorů kalciového kanálu (nilvadipin). Důležitý je rovněž komplexní přístup a ovlivnění známých rizikových faktorů demence. Stále tedy platí, že přiměřěná životospráva, zdravá a čerstvá dieta obohacená mikronutrienty a flavonoidy v přirozené podobě, zejména pak přiměřená duševní a fyzická aktivita a bohaté sociální vztahy jsou významnými preventivními faktory demence.
Doc. MUDr. Iva Holmerová, Ph.D.,
UK FHS CELLO a Gerontologické centrum, Praha
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune