Nové poznatky u dobře zavedeného léku
Pohled na pojivové tkáně jako na rigidní struktury je již dávno překonaný. Bylo zjištěno, že se naopak jedná o velmi dynamické prostředí se složitou regulací na molekulární úrovni. Mezi degenerativní progresivní onemocnění chrupavky patří také osteoartróza (OA), která vzniká porušením přísně řízené rovnováhy mezi degradací a reparací hyalinní chrupavky za současně probíhající remodelace subchondrální kosti. Celý proces doplňuje reakce okolních tkání. Pacienta trápí omezený pohyb v kloubu a bolest, zejména při zátěži. Prevalence těchto potíží je přitom velmi vysoká, postihuje šestinu dospělé populace a s věkem stoupá, nad 65 let už trápí téměř polovinu osob.
„Také v léčbě OA získáváme stále nová data, která je třeba interpretovat do klinické praxe. Terapie je bohužel spíše symptomatická. Přesto se, dokonce u již dobře zavedených léků, objevují nové poznatky. Příkladem je chondroitin sulfát (ChS), u kterého se dlouhou dobu věřilo, že se jedná pouze o symptomatické opatření. Recentní výzkum nicméně potvrdil jeho vliv na zpomalení progrese onemocnění,“ uvedl na loňském 58. výročním sjezdu českých a slovenských revmatologů v Hradci Králové prof. Dr. Xavier Chevalier z nemocnice Henriho Mondora ve francouzském Créteil.
Chondroitin sulfát (ChS) patří mezi glykosaminoglykany, které se přirozeně a ubikvitně vyskytují v organismu. Jsou součástí proteoglykanů a velmi hojně se nacházejí právě v chrupavce. Exogenně podaný ChS, který patří do farmakologické skupiny SYSADOA (symptomaticky pomalu působící léky při OA), se rozkládá na disacharidové deriváty, které mohou být rovněž biologicky aktivní. „Upravuje rovnováhu ve prospěch remodelace a rekonstrukce kloubní chrupavky. V chondrocytech zvyšuje sekreci kolagenu II, inhibuje celou řadu metaloproteináz, včetně MMP‑1 nebo ADAMTS‑4 a 5, má také antiinterleukinový účinek. Přes redukci translokace NF‑κB a aktivity p38 MAP kinázy vykazuje efekt antiapoptotický. V synoviocytech potom inhibuje produkci prostaglandinů, oxidu dusnatého a rovněž působí proti programované buněčné smrti. Kromě toho má pozitivní vliv na osteoplasticitu a zvyšuje syntézu proteoglykanů. Tento efekt potvrdila také práce z roku 2011, uveřejněná v časopise Journal of Orthopaedic Research. Na modelu spontánní OA byla potvrzena redukce destrukce chrupavky a MMP‑3,“ popsal X. Chevalier a dále se věnoval heterogenitě ChS.
Jak interpretovat odborná doporučení
Rozhodně se nejedná o jednotnou molekulu. Její vlastnosti se liší podle tkáně původu, čistoty, výrobního postupu, stupně sulfatace nebo proteinové kontaminace. Navíc je třeba rozlišovat jednotlivé přípravky na ty v preskripční kvalitě a na tzv. volně prodejné (over the counter – OTC). V Evropě, Latinské Americe a části Asie je ChS k dispozici také v purifikované preskripční formě, která se užívá jednou denně v dávce 1 500 mg. Naopak v USA a v Austrálii jsou k dispozici pouze léčiva OTC, která požadované vlastnosti nemají a podávají se často v několika denních dávkách bez prokazatelného klinického efektu. To je důležité také pro interpretaci odborných doporučení. „Například americké guidelines ACR (American College of Rheumatology) totiž počítají pouze s OTC, a tím pádem se k ChS stavějí skepticky. Tato doporučení komentuje také původní článek našeho pracoviště, který byl uveřejněn v roce 2013 v časopise Arthritis Care and Research. ACR doporučení hodnotí v kontextu situace ve Francii a také my akcentujeme nutnost zohlednit typ přípravku a podle toho přistupovat i k přípravě a interpretaci guidelines. Stejným způsobem je třeba hodnotit také klinické studie. V celé řadě z nich jsou totiž použity OTC přípravky a jejich výsledky proto nejde aplikovat na kvalitní preskripční ChS. Tento fakt navíc musí být respektován i při práci s metaanalýzami,“ upozornil X. Chevalier, který se u interpretace klinických studií o ChS zastavil podrobněji: „Příkladem naprosto nevhodné práce, která byla vědeckou komunitou silně kritizována, je metaanalýza publikovaná v roce 2010 v časopise BMJ. Jedná se o naprosto výjimečný příklad studie, kterou zpětně odmítl i editor magazínu, kde byla publikována, s tím, že závěry nejsou podpořeny publikovanými daty. Nedostatky se objevily také ve studii GAIT, ve které byl ChS podáván ve třech denních dávkách po 500 mg místo doporučených 1 500 mg v jediné dávce. I přes toto selhání nicméně ChS zaznamenal signifikantní efekt ve srovnání s placebem a celekoxibem u pacientů s těžkou OA. Význam má také délka užívání. SYSADOA už podle názvu působí pomalu, ale dlouhodobě; pokud je délka follow‑up příliš krátká, efekt se nemusí projevit. Na druhou stranu v kvalitně provedených pracích vykazuje ChS míru účinnosti na bolest až 0,75, je tak srovnatelný s nesteroidními antirevmatiky (NSA).“
Velmi bezpečný lék
X. Chevalier zmínil také randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii z roku 2011, publikovanou v časopise Arthritis and Rheumatism, která sledovala vliv ChS na symptomy OA ruky. U 162 nemocných, kteří pociťovali bolest nad hodnotou 40 mm na vizuální analogové škále (VAS; 0–100 mm), byla hodnocena radiografická data pomocí kritérií ACR. Primárními cíli byly změna subjektivního hodnocení na VAS a funkční zlepšení, hodnocené pomocí FIHOA skóre během půl roku. Sekundárně se potom sledovala síla úchopu, délka ranní zatuhlosti nebo spotřeba paracetamolu. „Pacienti, kteří užívali ChS, měli signifikantně výraznější snížení bolesti oproti placebu (–8,7 mm vs. 0,016 mm). Také skóre FIHOA se upravilo prokazatelně lépe u nemocných, kterým byl ChS podáván. Délka ranní ztuhlosti byla rovněž statisticky významně kratší. Výhodou ChS, kterou potvrdila i tato studie, je, že se jedná o velmi bezpečný lék. Z hlediska nežádoucích účinků nebyl pozorován mezi oběma skupinami žádný rozdíl,“ hodnotil X. Chevalier.
ChS byl tradičně vnímán jako látka s dobrým, ale pouze symptomatickým účinkem. Recentní data ale potvrzují, že ChS působí rovněž chondroprotektivně. Příkladem studie, která hodnotila prevenci progrese OA, je STOPP (Study on Osteoarthritis Progression Prevention). Tato mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena ve Francii, Belgii, Švýcarsku, Rakousku a ve Spojených státech celkem u 622 pacientů ve věku mezi 45 a 80 lety s OA kolene. Nemocní dostávali jednou denně po dobu dvou let buď 800 mg vysoce purifikovaného chondroitin 4‑ a 6‑sulfátu, nebo placebo. Primárním cílem bylo zjištění změny minimální šířky kloubní štěrbiny středního úseku kloubu postiženého artrózou, verifikované radiologickým vyšetřením (předo‑zadní snímkování) s automatickou, digitalizovanou analýzou snímku. Pokud byla artróza oboustranná, posuzoval se vždy klinicky horší kloub. Bylo prokázáno statisticky významné snížení minimálního úbytku šířky kloubní štěrbiny ve skupině s ChS, přičemž účinek léčby se zvyšoval v průběhu času. Studie dále potvrdila významné snížení procenta pacientů s radiografickou progresí větší než o 0,25 mm ve skupině s ChS (28 procent oproti 41 procentům; relativní riziko se tak snížilo o 33 procent). Také v této studii bylo prokázáno, že pacienti užívající ChS zároveň snížili svou spotřebu NSA.
Zajímavý chondroprotektivní potenciál
Jiná multicentrická, dvojitě zaslepená práce, která se věnovala stejnému tématu, byla uveřejněna v roce 2011 v časopise Annals of the Rheumatic Diseases. Nemocní s OA kolene a s klinickými známkami synovitidy zde byli randomizováni pro podávání ChS nebo placeba po dobu půl roku, následovalo půlroční open‑label období, během kterého užívali ChS všichni pacienti. Pomocí MRI byl hodnocen objem chrupavky a subchondrální léze kostní dřeně, na začátku a v polovině sledovaného období byla rovněž měřena tloušťka synoviální membrány. Pacienti, kteří užívali ChS, ztratili signifikantně méně chrupavčité tkáně jak v koleni jako celku, tak i v jednotlivých kompartmentech (laterální, tibiální plocha), efekt přetrvával i po jednom roce. Také skóre lézí kostní dřeně bylo statisticky významně lepší u léčených pacientů, ChS tak vykázal protektivní efekt na struktury kloubu. „V léčbě OA je terapeutická nabídka spíše omezená a ChS tak zaujímá významnou pozici alternativního přípravku k NSA, včetně paracetamolu. Na rozdíl od těchto látek prakticky nemá významné nežádoucí účinky, a ačkoliv vykazuje podobný analgetický efekt, s výhodou přináší navíc chondroprotektivní potenciál. Právě ten slibuje do budoucna zajímavou možnost pro klinický výzkum. ChS je tak již pevně ukotven v doporučeních, především v evropském prostoru – mezi ně patří také guidelines European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO), které ChS staví na stejnou úroveň jako paracetamol, ovšem s podstatně lepším bezpečnostním profilem,“ uzavřel X. Chevalier.
Zdroj: Medical Tribune