Nové poznatky o stroncium ranelátu – do roku 2011

SOUHRN

Stroncium ranelát je účinné antiosteoporotikum a první látka, která unikátním duálním mechanismem účinku současně zvyšuje osteoformaci a snižuje osteoresorpci. Všechny determinanty kostní síly jsou terapií stroncium ranelátem pozitivně ovlivňovány – kostní hmota, rozměry kostí, mikroarchitektura a kvalita kosti. Stroncium ranelát je léčivo, pro které jsou k dispozici údaje EBM o snížení rizika zlomenin vertebrálních i nonvertebrálních fraktur po jednom roce, třech i pěti letech (včetně fraktur krčků stehenní kosti) a další data po osmi i deseti letech24 užívání. Je prokázáno, že stroncium ranelát účinkuje v léčbě osteopenie i osteoporózy a že funguje v každém věku, tj. i ve velmi vysokých decenniích a v klinicky nesmírně rizikových situacích, např. u frailty syndromu. Je doloženo, že stroncium ranelátem účinkuje stejně u žen s prevalentními frakturami jako bez nich a také bez ohledu na iniciální kostní obrat a celou řadu dalších rizikových faktorů. Z hlediska medicíny založené na důkazech má stroncium ranelát zatím zřejmě nejkomplexnější dokumentaci ze všech léčiv určených pro léčbu osteoporózy. Tato fakta zohledňují i evropská doporučení pro diagnostiku a léčbu postmenopauzální osteoporózy. Se stroncium ranelátem byla provedena historicky nejrozsáhlejší studie párových kostních biopsií prokazující jeho komplexní pozitivní vliv na kostní tkáň. Tento fakt je podporován celou řadou experimentálních prací, které prokazují pozitivní vliv na hojení kostí po frakturách.

Klíčová slova:

osteoporóza / osteopenie / osteoformace / osteoresorpce / kostní hmota / rozměry kostí / mikroarchitektura / kvalita kosti / stroncium ranelát

SUMMARY 

Strontium ranelate (SR) is an effective anti‑osteoporotic medication and the first drug with unique dual mechanism of action – it increases osteoformation and decreases osteoresorption simultaneously. SR has a positive effect on all determinants of bone strength – bone mass, bone size, microarchitecture and quality of bone tissue. SR is a medication for which a lot of EBM data concerning the fracture risk reduction are available, both vertebral and non‑vertebral fractures after 1 year, 3 years and 5 years (including hip fractures) and other data after 8 to 10 years of treatment.24 SR has been shown to be effective in the management of both osteopenia and osteoporosis and to exert its positive effect independently of patient’s age, i.e. even in very old patients and in high‑risk clinical situations such as “frailty syndrome”. It was demonstrated that SR is effective in women with/without prevalent fractures and that its effect depends neither on initial bone turnover nor on many other risk factors. From the evidence‑based medicine point of view, SR probably has the most complex scientific file compared to other anti‑osteoporotic drugs. These facts are also reflected in the European guidance for the diagnosis and management of postmenopausal osteoporosis. The historically largest trial with paired bone biopsies was performed with SR, demonstrating its complex positive influence on bone tissue. This fact is in line with many experimental studies showing the positive effect of SR regarding fracture healing.

Keywords: osteoporosis / osteopenia / osteoformation / osteoresorption / bone mass / bone size / microarchitecture / bone quality / strontium ranelate

Klinické studie se stroncium ranelátem byly zahájeny počátkem devadesátých let minulého století, v současné době se jedná o přípravek registrovaný a používaný v léčbě osteoporózy ve více než stovce zemí celého světa. Pro toto léčivo na osteoporózu existují pravděpodobně nejkomplexnější údaje z hlediska medicíny založené na důkazech. Každoročně se objevují nové studie a poznatky rozšiřující naše vědomosti a dokumentující nesmírně pozitivní působení tohoto přípravku na kostní tkáň z mnoha různých hledisek. Každý lék užívaný v léčbě osteoporózy by měl splňovat řadu důležitých kritérií. Měl by v první řadě snižovat riziko zlomenin, a to pokud možno jak na axiálním, tak i periferním skeletu. Ideálně by měl fungovat v co nejširším spektru různých klinických situací. Jak se ukazuje, k nejdůležitějším vlastnostem by měla patřit i účinnost léku ve vyšším věku. Měl by zlepšovat kvalitu kosti a působit jak na kost trabekulární, tak kortikální. Jeho účinek by měl být ověřen histomorfometricky nebo srovnatelnými moderními neinvazivními postupy. Lék by měl být bezpečný a vzhledem k chronicitě procesu uživatelsky příjemný.

Hlavní studie s použitím stroncium ranelátu u lidí – vliv na axiální skelet

Studie SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) byla klasickou studií III. fáze.1 Šlo o randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studii, která zahrnovala celkem 72 center ve 12 zemích s plánovanou délkou sledování pěti let a hlavní statistickou analýzou po třech letech léčby. Studie se zúčastnilo celkem 1 649 žen; pacientky dostávaly 2 g stroncium ranelátu v jedné denní dávce. Analýza dat ukázala rychlý nástup účinku i jeho setrvalost. U pacientek s prevalentními frakturami došlo oproti placebové skupině po jednom roce k redukci rizika zlomenin o 49 % (p < 0,001) a během tříleté léčby došlo ke snížení rizika nové vertebrální fraktury o 41 % (p < 0,001). Relativní riziko nové klinické vertebrální fraktury kleslo po prvním roce o 52 % (p = 0,003), resp. o 38 % po třech letech terapie (p < 0,001). V této studii u aktivně léčených pacientek nastal vzestup sérových koncentrací kostní alkalické fosfatázy a pokles sérových koncentrací C‑terminálního telopeptidu kolagenu (CTX). Hodnoty denzity kostního minerálu (BMD) na páteři se v aktivně léčené skupině oproti skupině s placebem zvýšily průměrně o 14,4 % (p < 0,001). Stroncium ranelát byl ve studii velmi dobře tolerován. Výsledky studie SOTI byly v lednu 2004 publikovány v New England Journal of Medicine.

Hlavní studie s použitím stroncium ranelátu u lidí – vliv na periferní skelet

Studie TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis) je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie třetí fáze, která proběhla v 75 centrech 12 zemí s plánovanou délkou sledování pěti let s hlavní statistickou analýzou po třech letech léčby.2 Studie se zúčastnilo celkem 5 091 postmenopauzálních žen, které dostávaly 2 g stroncium ranelátu v jedné denní dávce. Cílem studie bylo ověřit jeho účinnost v zabránění nonvertebrálních zlomenin. Analýza výsledků ukázala snížení rizika všech nonvertebrálních zlomenin o 16 % (p = 0,04) a hlavních nonvertebrálních fraktur (krček stehenní kosti, zápěstí, pánev, žebra, klíční kost, pažní kost) o 19 % proti placebu (p = 0,031). Snížení rizika fraktury krčku stehenní kosti u nejvíce ohrožené skupiny pacientek, tedy postmenopauzálních žen ve věku nad 74 let s BMD krčku stehenní kosti < –2,4 SD, činilo 36 % (p = 0,046). Také tato studie potvrdila výbornou toleranci stroncium ranelátu. Studie TROPOS je významná i tím, že byla vůbec první studií v osteologii, kdy se primárním cílem stala intervence všech nonvertebrálních zlomenin. Plánovaná analýza dat u pacientek ze studie TROPOS po pětiletém podávání3 ukázala, že podávání stroncium ranelátu vedlo po pěti letech k redukci vertebrálních fraktur o 24 % (p = 0,001), nonvertebrálních fraktur o 15 % (p = 0,03). U zvláště rizikové skupiny žen (n = 1 128) s průměrným věkem 79,2 roku a BMD na páteři s průměrným T‑skóre –4,2 SD a na krčku –3,0 SD vedlo podávání stroncium ranelátu ke snížení fraktur krčku stehenní kosti o 43 % (p = 0,036). Výsledky dvou stěžejních studií (SOTI a TROPOS) zahrnujících téměř 7 000 pacientek prokázaly snížení rizika typických osteoporotických zlomenin, ať už vertebrálních nebo nonvertebrálních včetně fraktur krčku stehenní kosti. V diskusi článku ke studii SOTI je provedena zajímavá analýza a zařazení stroncium ranelátu do kontextu současných terapeutických možností v léčbě osteoporózy.1 Stroncium ranelát v této studii snižoval riziko nové vertebrální zlomeniny o 49 % během jednoho roku a o 41 % po třech letech užívání. Tyto výsledky jsou dobře srovnatelné s ostatními užívanými léčivy. Analogické snížení rizika po třech letech činí: pro alendronát 47 %, risedronát 49 %, raloxifen 30 %.4‑6 Užívání stroncium ranelátu vedlo i k redukci vícečetných vertebrálních fraktur a redukci symptomatických vertebrálních fraktur. V populaci žen s prokázanou osteoporózou a vertebrálními frakturami bylo třeba léčit devět žen (number needed to treat, NNT) po dobu tří let, aby se zabránilo jedné nové fraktuře. V obdobných situacích se u antiresorpčních preparátů hodnota NNT pohybuje v rozmezí 14–21.7,8 Všechny výše uvedené antiresorpční látky vedou k poklesu markerů kostní resorpce (o více než 50 % v případě bisfosfonátů, okolo 30 % u raloxifenu) i markerů kostní formace (kolem 50 % bisfosfonáty a 20 % raloxifen).9 Na rozdíl od antiresorpčních působků má stroncium ranelát duální mechanismus účinku (obr. 1),

který vede k poklesu markerů resorpce, ale současně k vzestupu markerů osteoformace. 10 Léčba stroncium ranelátem vede také k významnému zvyšování BMD oproti placebu – po třech letech užívání to je o 14,4 % na lumbální páteři, 8,3 % na krčku stehenní kosti a 9,8 % na celé kyčli.1 Klinické výsledky prokazující účinek léčby stroncium ranelátem při snižování rizika zlomenin byly také zhodnoceny histomorfometricky kostními biopsiemi.11 Trojrozměrné zobrazení (μCT) kostních biopsií prokázalo významný vliv jak na kost trámčitou, tak kortikální (obr. 2).

Na úrovni trámčité kosti zlepšuje užívání stroncium ranelátu kostní mikroarchitekturu. Ve srovnání s placebem zvyšuje stroncium ranelát počet trabekul o 14 % (p = 0,05), snižuje separaci trabekul o 16 % (p = 0,04) a upravuje index modelu trámčité struktury o –22 % (p = 0,01) tím, že mění uspořádání trabekul z méně odolného (tzv. rod‑like) na robustnější a více odolné (tzv. plate‑like). Stroncium ranelát současně zvětšuje rozměry kortikální kosti o 18 % (p = 0,008). Stroncium ranelát je přípravkem, s kterým byla provedena zatím historicky nejrozsáhlejší studie s párovými kostními biopsiemi. V letošním roce byly uvolněny první výsledky studie zahrnující párové biopsie celkem od 268 postmenopauzálních žen.12 Autoři se rozhodli porovnat působení nejběžněji užívaného antiresorpčního bisfosfonátu – alendronátu se stroncium ranelátem vykazujícím duální účinek. Biopsie byly prováděny při zahájení a po půl roce, resp. roce léčby. Primárně sledovaným parametrem byla stanovena plocha mineralizovaných povrchů a sekundárním ukazatelem řada dalších morfometrických parametrů. Po půlroce byla plocha mineralizovaných povrchů statisticky významně vyšší při podávání stroncium ranelátu (p = 0,001) a po roce terapie se tento rozdíl ještě více prohloubil. Také při hodnocení sekundárních ukazatelů byly výsledky obdobné. Proformační aktivita je tedy významně vyšší při terapii stroncium ranelátem. Víme, že 30 % osteoporotických zlomenin v populaci se stane u žen ve věku nad 80 let.13 S globálním stárnutím populace se tento fakt stává pandemickým problémem, věrohodné důkazy o možnostech snížit riziko jak axiálních, tak i periferních fraktur – v tomto věku velmi četných – přesto chybějí. V roce 2006 Seeman a spol. uveřejnili spojené výsledky studií SOTI a TROPOS u pacientek ve věku nad 80 let.14 Do studie bylo zahrnuto celkem 1 488 žen ve věku 80–100 let. Při analýze intention‑to‑treat došlo po jednom roce léčby stroncium ranelátem ke snížení rizika vertebrálních, klinických vertebrálních a nonvertebrálních zlomenin o 59 % (p = 0,002), 37 % (p = 0,012), resp. 41 % (p = 0,027). Po třech letech sledování se počet vertebrálních zlomenin zredukoval o 32 % (p = 0,013), klinických vertebrálních zlomenin o 22 % (p = 0,040) a nonvertebrálních zlomenin o 31 % (p = 0,011). Terapie stroncium ranelátem byla i v těchto decenniích velmi dobře tolerována a bezpečnostní profil se nelišil od mladších postmenopauzálních žen. Získaná data byla reflektována při tvorbě evropských doporučení pro léčbu osteoporózy (tab. 1).

Téma léčby osteoporózy ve vyšších decenniích je nejen zajímavé, ale i velmi perspektivní. Asi nejrozsáhlejší metaanalýzu dat pro léčbu osteoporózy uveřejnila australská skupina Inderjeetha a spol. v prestižním časopise Bone v roce 2009.16 Autoři provedli velmi podrobnou analýzu studií na toto téma za roky 1997–2007. Dospěli k závěru, že na podkladě medicíny založené na důkazech (EBM) riziko vertebrální zlomeniny ve vyšších deceniích snižují po jednom roce léčby risedronát, teriparatid a stroncium ranelát, po třech letech risedronát, alendronát a stroncium ranelát. S ohledem na periferní zlomeniny má EBM data na snížení zlomenin v jednom roce a ve třech letech pouze stroncium ranelát. V tomto ohledu má přípravek i další primát. V únoru 2011 byla opět v časopise Bone uveřejněna první práce na velmi specifické a progresivní téma „Frailty syndrom – osteoporóza – léky proti osteoporóze“. Prvním takto sledovaným lékem se stal právě stroncium ranelát.17 Autoři analyzovali tříletá data studií SOTI a TROPOS s ohledem na rozložení kondice pacientek na „frail“ (n = 264), „intermediate“ (n = 2 472) nebo „robust“ (n = 2 346). Podávání stroncium ranelátu vedlo ke snížení rizika vertebrální zlomeniny ve skupině „zdatných“ o 30 %, ve „střední“ skupině o 45 % a ve skupině „křehkých“ o 58 %. Ve všech třech skupinách se riziko vertebrální zlomeniny významně snížilo již během prvního roku. Z hlediska NNT byla odpovídající čísla 13, 9 a 5, což naznačuje vysokou účinnost léčby stroncium ranelátem. Studie SOTI a TROPOS byly prodlouženy a byly provedeny analýzy v 8. a 10. roce. Po osmi letech otevřené prodloužené studie došlo k analýze skupiny 879 osob. Kumulativní incidence nových zlomenin vertebrálních i nevertebrálních v 6.–8. roce hodnocení (13,7, resp. 12 %) se statisticky významně nelišily od kumulativní incidence těchto fraktur v prvních třech letech studie.18 Hodnoty BMD stoupaly plynule ve všech měřených oblastech v průběhu celých osmi let. Stroncium ranelát byl dobře tolerován a vykazoval setrvalou účinnost na snížení rizika zlomenin. V letošním roce byla publikována data desetiletá (n = 233).19 V průběhu deseti let stoupaly hodnoty BMD axiálního skeletu statisticky významně po celou dobu a relativní změna oproti výchozím hodnotám činila na konci pozorování +34,5 %. Na krčku stehenní kosti a při měření celé kyčle hodnoty BMD stoupaly trvale do sedmého roku a dále zůstávaly stabilní s relativní změnou na konci studie o +10,7, resp. 11,7 %. Aby účinnost na snížení rizika zlomenin mohla být vyhodnocena v nepřítomnosti placebové skupiny, bylo provedeno srovnání s placebovou skupinou studie TROPOS a kalkulování desetileté pravděpodobnosti hlavních osteoporotických zlomenin pomocí algoritmu FRAX. Pro skupinu 233 pacientů kontinuálně sledovaných ve studii se stroncium ranelátem tato hodnota při vstupu do prodloužené studie činila 25,8 %. Incidence vertebrálních a non-vertebrálních zlomenin v placebové skupině pozorovaná po prvních pěti letech studie TROPOS byla oproti výskytu zlomenin v posledních pěti letech prodloužené studie významně vyšší (p = 0,05). Podávání stroncium ranelátu vedlo ke snížení relativního rizika vertebrálních zlomenin o 35 % a non-vertebrálních o 38 %. Bezpečnostní profil léku zůstával i po deseti letech stejný, tedy velmi příznivý. Systém FRAX byl na léčbu stroncium ranelátem aplikován i s otázkou, zda účinek léčby touto látkou závisí na riziku zlomeniny stanoveném pomocí tohoto skórovacího modelu. Podávání stroncium ranelátu vedlo ke snížení klinických osteoporotických zlomenin o 31 % a vertebrálních zlomenin o 40 % a tento vliv nezávisel na vstupním riziku hodnoceném pomocí algoritmu FRAX.20 Klinicky zajímavou a pro každodenní praxi užitečnou otázku si položil anglický tým vedený Middletonem.21,22 Jaký vliv má předchozí terapie bisfosfonáty na účinnost terapie stroncium ranelátem? Autoři studovali 60 žen bez předchozí terapie bisfosfonáty a 60 žen s předchozí terapií bisfosfonáty. Ve skupině s předchozí terapií bisfosfonáty byl patrný přetrvávající útlum kostního obratu po třech i šesti měsících léčby stroncium ranelátem. To vedlo jednak k omezení nárůstu BMD proti skupině bez předchozí terapie bisfosfonáty, a to více na krčku stehenní kosti než na páteři. V obou sledovaných skupinách byl nicméně na konci dvouletého hodnocení prokázán významný nárůst BMD na páteři i proximální části stehenní kosti. To znamená, že všem pacientkám přinesla léčba stroncium ranelátem užitek – s tím, že v případech, kdy byla terapie stroncium ranelátem nasazena de novo, nastoupil účinek rychleji. Collette a spol. provedli analýzu snížení rizika zlomenin při podávání stroncium ranelátu v závislosti na iniciálním kostním obratu.23 Spojená data markerů kostního obratu ze studií SOTI a TROPOS byla stratifikována do jednotlivých kvartilů. Analýza prokázala, že snížení rizika zlomenin při léčbě stroncium ranelátem nezávisí na výši kostního obratu, a to dokonce i při porovnání mezi nejvyšším a nejnižším kvartilem. 

Osteoporóza, resp. osteoporotické zlomeniny výrazně snižují kvalitu života pacientů, a proto je důležité brát v potaz i vliv léčby na kvalitu života. Analýza kvality života pacientek ze studie SOTI byla hodnocena jednak generickým dotazníkem SF36 a jednak specifickým modulem pro osteoporózu QUALIOST.24 Čtyřletá terapie stroncium ranelátem statisticky významně zlepšila psychologické i fyzické skóre pacientek s osteoporózou a analýza prokázala o 28 % více žen bez bolestí zad oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo (p = 0,005). V roce 2009 byla uveřejněna práce Ringeho25 o užívání stroncium ranelátu v léčbě glukokortikoidy indukované osteoporózy. Během dvouletého srovnání léčby stroncium ranelátem a risedronátem se výskyt fraktur v obou skupinách nelišil, ale u osob léčených stroncium ranelátem docházelo k většímu nárůstu BMD. Tolerance léčby stroncium ranelátem a perzistence k ní byly tématem práce Breartovy.26 Do studie bylo zahrnuto 13 087 pacientů ze sedmi evropských zemí. Po jednom roce léčby stroncium ranelátem byla perzistence vyšší než 80 % a compliance hodnocena jako dobrá/ velmi dobrá u 85,8 % osob.

Stroncium ranelát a hojení kostí

Několik studií prokázalo, že osteoporóza může vést k horšímu hojení zlomenin, poruše tvorby svalku se sníženou mineralizací a horší mechanickou odolností. V poslední době bylo uveřejněno několik experimentálních studií zabývajících se vlivem stroncium ranelátu na hojení zlomenin. Skupina Li a spol. v roce 2010 publikovala práci sledující hojení tibiálních zlomenin u krys po ovarektomii a vliv podávání stroncium ranelátu na hojení ve 4. a 8. týdnu po zlomenině.27 Kvalita svalku byla sledována radiologicky, histologicky, μCT a pomocí testů biomechanické zátěže. Podávání stroncium ranelátu vedlo ke zvýšení kostní formace, navýšení hodnot BMD, zlepšení biomechanické síly a zlepšení mikrostrukturálních vlastností svalku. Maximální mechanická zátěž ve 4. a 8. týdnu se po podávání stroncium ranelátu zvýšila o 211 %, resp. 61,4 % (p = 0,01) a objem svalku se zvětšil o 74,8 %, resp. 79,3 % (p = 0,01). Léčba stroncium ranelátem vedla také k urychlení procesu hojení s větší osteogenezí měsíc po zlomenině a zlepšení kvalitativních a strukturálních parametrů při histologické analýze. Podávání stroncium ranelátu podporovalo enchondrální osifikaci. V roce 2010 pak byla publikována práce porovnávající účinek léčby stroncium ranelátu a teriparatidu na sílu svalku a hojení fraktur.28 Šlo o stejný model krys po ovarektomii, svalek byl excidován a po 28 dnech léčby vyšetřen μCT a podroben biomechanickým zátěžovým testům. Podávání jak stroncium ranelátu, tak teriparatidu vedlo k významnému zvětšení kostního objemu svalku, oproti kontrolám činil nárůst 46,3 % (p = 0,01), resp. 31,9 % (p = 0,05). Naopak objem tkáně svalku po stroncium ranelátu vzrostl o 32,4 % (p = 0,01), zatímco po teriparatidu pouze o 6,1 % (NS) ve srovnání s kontrolní skupinou. Tento rozdíl mezi stroncium ranelátem a teriparatidem byl statisticky významný (p = 0,01) ve prospěch stroncium ranelátu. Při hodnocení biomechanických zátěžových testů vedlo podávání stroncium ranelátu k statisticky významnému zlepšení mechanických vlastností svalku o +43,8 % (p = 0,05), kdežto podávání teriparatidu je významně nezlepšilo.

Zásady podávání stroncium ranelátu

Absolutní biologická dostupnost stroncia ve formě stroncium ranelátu je přibližně 25 %. Kyselina ranelová slouží jako nosič navazující dva ionty stroncia, čímž přispívá k jeho vyššímu vstřebávání v gastrointestinálním traktu. Eliminace se děje ledvinami a gastrointestinálním traktem. Podávání stroncium ranelátu se nedoporučuje během jídla nebo současně s mléčnými výrobky. Snášenlivost stroncium ranelátu je obecně dobrá, jediným častějším nežádoucím účinkem oproti placebu může být na počátku léčby výskyt průjmu, který obvykle spontánně ustoupí (p = 0,02).29 Podává se jedna denní dávka 2 g stroncium ranelátu, nejlépe před spaním, obsah sáčku se rozpustí ve vodě a vypije. Tolerance léčby je dobrá u pacientů všech věkových kategorií.

Zásady monitorace léčby stroncium ranelátem

Vzhledem k tomu, že stroncium ranelát snižuje riziko zlomenin u všech léčených pacientů, a to tak, že pacienti s nejvyšším nárůstem měřené neadjustované BMD vykazují největší snížení rizika zlomenin, 30 doporučuje se hodnotit DXA u pacientek léčených stroncium ranelátem zcela identicky jako při jakékoli jiné modalitě antiosteoporotické terapie a neprovádět žádné přepočty ani korekce.

LITERATURA

1. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Eng J Med 2004;50:459–468.

2. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: TROPOS study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816–2822.

3. Reginster JY, Felsenberg D, Boonen S, et al. Effects of Long‑Term Strontium Ranelate Treatment on the Risk of Nonvertebral and Vertebral Fractures in Postmenopausal Osteoporosis. Results of a Five‑Year, Randomized, Placebo‑Controlled Trial. Arthritis Rheum 2008;58(6):1687–1695.

4. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996;348:1535–1541.

5. Reginster JY, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomised trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2000;11:83–91.

6. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3‑year randomized clinical trial. JAMA 1999;282:637–645. [Erratum JAMA 1999;282:2124.]

7. Ringe JD, Doherty JG. Absolute risk reduction in osteoporosis: assessing treatment efficacy by number needed to treat. Rheumatol Int 2010;30(7):863–869.

8. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756–765.

9. Delmas PD. Markers of bone turnover for monitoring treatment of osteoporosis with antiresorptive drugs. Osteoporos Int 2000;11(Suppl 6):S66–S76.

10. Marie PJ. Strontium ranelate: a dual mode of action rebalancing bone turnover in favor of bone formation. Current Opinion in Rhumatology 2006;18(Suppl 1):S11–S15.

11. Arlot M, Jiang Y, Genenat HK, et al. Histomorphometric and CT Analysis of Bone Biopsies From Postmenopausal Osteoporotic Women Treated With Strontium Ranelate. J Bone Miner Res 2008;23(2):215–222.

12. Chavassieux P, Brixen K, Zerbini C, et al. Bone formation is significantly greater in women on strontium ranelate than in those on alendronate after 6 and 12 months of treatment: histomorphometric analysis from a large randomized controled trial. Osteoporos Int 2011;22(Suppl 1):Abstract P509.

13. Population Division of the Department of Economic and Social Affairs of the Nations Secretariat 2002 World Population Prospects: The 2002 Revision and World Urban Prospects. Available online at http://esa.un.org/unpp. Accessed January 2006.

14. Seeman E, Hellas B, Benhamou C, et al. Stroncium ranelate reduces the risk of vertebral and non vertebral fractures in women eighty years of age and older. J Bone Miner Res 2006;21:1113–1120.

15. Kanis J, et al. European guidance for the diagnosis and treatment of osteoporosis in postmenopausal women. Osteopor Int 2008;19:399–428.

16. Inderjeeth CA, Foo ACH, Lai MMY, et al. Efficacy and safety of pharmacological agents in managing osteoporosis in the old old: Review of the evidence. Bone 2009;44:744–751.

17. Rolland Y, Van Kan GA, Gillette‑Guyonnet S, et al. Strontium ranelate and risk of vertebral fractures in frail osteoporotic women. Bone 2011;48:332–338.

18. Reginster JY, Bruyère O, Sawicki A, et al. Long‑term treatment of postmenopausal osteoporosis with strontium ranelate: Results at 8 years. Bone 2009;45:1059–1064.

19. Reginster JY, Kaufman JM, Goemaere S, et al. Long‑term treatment of postmenopausal osteoporotic women with strontium ranelate: results at 10 years. Osteoporos Int 2010; 21(Suppl 5):OC4.

20. Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. A meta‑analysis of the effect of strontium ranelate on the risk of vertebral and non‑vertebral fracture in postmenopausal osteoporosis and the interaction with FRAX®. Osteoporos Int DOI 10.1007/ s00198‑010‑1474‑0.

21. Middleton ET, Steel SA, Aye M, et al. The Effect of Prior Bisphosphonate Therapy on the Subsequent BMD and Bone Turnover Response to Strontium Ranelate. J Bone Miner Res 2010;25:455–462.

22. Middleton ET, Steel SA, Aye M, et al. A 2 year study to assess the effect of prior bisphosphonate therapy on the subsequent BMD and bone turnover response to strontium ranelate. Osteoporos Int DOI 10.1007/s00198‑011‑1547‑8.

23. Collette J, Bruyère O, Kaufman JM, et al. Vertebral anti‑fracture efficacy of strontium ranelate according to pre‑treatment bone turnover. Osteoporos Int 2010;21: 233–241.

24. Marquis P, Roux C, de la Loge, et al. Strontium ranelate prevents quality of life impairment in post‑menopausal women with established vertebral osteoporosis. Osteoporos Int 2008;19:503–510.

25. Ringe J. Treatment of glucocorticoid induced osteoporosis with stroncium ranelate‑ a 2 year observational controlled study versus risedronate. Osteoporor Int 2009;20(Suppl 1): P225.

26. Breart G, Audran M, Brandi ML, et al. Good safety and perzistence of stroncium ranelate in a prospective observational kohort study. Osteopor Int 2009;20(Suppl 1)S23–176.

27. Li YF, Luo E, Feng G, et al. Systemic treatment with strontium ranelate promotes tibial fracture healing in ovariectomized rats. Osteoporos Int 2010;21:1889–1897.

28. Habermann B, Kafchitsas K, Olender G, et al. Strontium Ranelate Enhances Callus Strength More Than PTH 1‑34 in an Osteoporotic Rat Model of Fracture Healing. Calcif Tissue Int 2010;86:82–89.

29. Souhrn údajů o přípravku Protelos – datum revize textu 21. 2. 2011

30. Bruyere O, Roux C, Detilleux J, et al. Relationship between change in femoral neck bone mineral density and hip fracture incidence during treatment with stroncium ranelate. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3076–3081.

31. Marie PJ, Felsenberg D, Brandi ML. How strontium ranelate, via opposite effects on bone resorption and formation, prevents osteoporosis. Osteoporos Int DOI 10.1007/ s00198‑010‑1369‑0.

Zdroj: Medicína po promoci