Nové perspektivy v léčbě aortálních vad

Má smysl indikovat chirurgickou implantaci aortální bioprotézy v mladším věku? Najde katetrizační léčba aortální stenózy uplatnění také u pacientů s nízkým operačním rizikem? A je tato metoda využitelná i u specifických subpopulací nemocných? Odpovědi nejen na tyto otázky se mohli dozvědět účastníci satelitního sympozia společnosti Edwards Lifesciences, jež bylo součástí odborného programu XXXI. výročního sjezdu České kardiologické společnosti v Brně.

Na úvod MUDr. Petr Fila, Ph.D., z Centra kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno, obrátil pozornost posluchačů k chirurgickým náhradám aortální chlopně a k debatě o tom, zda mají význam v mladším věku. Jak poznamenal, v poslední dekádě je patrný výrazný nárůst implantací aortálních bioprotéz – ve Spojených státech, v Evropě i v ČR zaujímají zhruba 80% podíl, na jeho pracovišti pak dokonce 93%. „Za tímto posunem podle mého názoru stojí trend ‚antiwarfarinové nálady‘, kdy u mladých lidí není indikována dlouhodobá antikoagulace, a zároveň předpoklad, že nové generace biologických chlopní poskytnou prodloužení doby bez reoperace. Ta je, na druhé straně, spojena s nízkou morbiditou a mortalitou,“ komentoval MUDr. Fila s tím, že v případě degenerace bioprotézy je využívána také možnost valve‑in‑valve (VinV) implantací.

Podle evropských guidelines ESC/EACTS 2021 pro management chlopenních vad je biologická náhrada aortální chlopně doporučena u jedinců starších 65 let, podle amerických doporučení ACC/AHA 2020 lze o ní uvažovat ve věku nad 50 let. Objevují se přitom práce, které poukazují na to, že pacienti s mechanickou aortální chlopní mají výrazně horší přežívání než ti s bio­pro­té­zou. Dokládají to např. rozsáhlá data ze švédského registru SWEDEHEART, zahrnujícího přes 33 000 pacientů, ze kterého mimo jiné vyplývá, že zvýšené riziko mortality jde na vrub kardiovaskulárních příčin, přičemž je vyšší právě u mechanických náhrad (Glaser et al., JAHA 2021). Jiná práce, taktéž využívající údaje ze zmíněného registru, konkrétně od bezmála 17 000 pacientů v průměrném věku 72,6 roku s implantovanou aortální bioprotézou, zase ukázala, že k reintervenci bylo po 10, respektive 15 letech nutné přistoupit pouze v 3,6, respektive 6,1 procenta případů (Persson et al., JAMA Network Open 2022). Srovnávací německá studie dále potvrdila, že v kohortě jedinců mladších 60 let s mechanickými vs. biologickými aortálními chlopněmi nebyl zaznamenán žádný rozdíl ve výskytu úmrtí, cévní mozkové příhody (CMP), velkých krvácení či reoperací (Vitonova et al., Journal of Clinical Medicine 2021). „Desetileté přežívání však bylo lepší ve skupině s implantovanými bioprotézami – 97 vs. 89 procent. Rozdíl sice nebyl statisticky signifikantní, nicméně pokud by sledování pacientů probíhalo ještě delší dobu, pravděpodobně by statistické významnosti dosaženo bylo,“ naznačil P. Fila. Pozitivní výsledky u nemocných s biologickými aortálními náhradami přinesla taktéž práce publikovaná autory Attia et al. v JTCS 2022 – ať už jde o hospitalizační mortalitu, výskyt CMP, nebo paravalvulárních leaků.

Unikátní tkáň Resilia – více než delší životnost

„Přestože jsou tedy data týkající se biologických chlopní příznivá, je snahou pomocí tkáňového inženýrství neustále zlepšovat jejich vlastnosti a prodlužovat jejich trvanlivost – to znamená předcházet strukturální degeneraci biologického materiálu,“ zdůraznil přednášející s tím, že společnost Edwards Lifesciences přišla s konceptem tkáně Resilia, která se vyrábí ze speciálně zpracovaného hovězího perikardu. Na jeho povrchu jsou totiž blokovány volné aldehydy, které jinak představují klíčový faktor pro kalcifikaci, do budoucna vedoucí ke strukturálnímu poškození. Díky procesu glycerolizace může být tkáň navíc uchovávána v suchém stavu, nikoli v glutaraldehydu, a před implantací nemusí být omývána. „Výhodou je rovněž fakt, že konstrukce biochlopní Inspiris Resilia má nízký profil, je flexibilní a díky expandibilním zónám na obvodu pevného prstence je přizpůsobena i pro případné budoucí intervence, zejména katetrizační VinV implantace,“ vysvětlil MUDr. Fila. Efektivita takto vylepšené tkáně byla potvrzena v randomizované studii na ovčím modelu, kdy se po osmi měsících sledování ukázalo, že nový typ chlopně obsahoval o 72 procent méně kalcia, než tomu bylo v případě biologické chlopně kontrolní (Flameng et al., JTCS 2015). V in vitro studii se zároveň prokázalo, že po zatížení chlopně více než miliardou cyklů – což představuje ekvivalent 25 roků používání – jsou strukturální komponenty bioprotézy Inspiris Resilia intaktní, což značí, že má velmi dobrou odolnost, a že hemodynamické parametry byly funkčně srovnatelné s počátečními hodnotami (Sadri et al., JTCVS Open 2022).

„K dispozici máme samozřejmě i klinická data,“ poznamenal MUDr. Fila a zmínil se v této souvislosti např. o práci polských autorů, kteří zveřejnili pětileté výsledky u 133 pacientů v průměrném věku 65,3 roku (čtvrtina ≤ 60 let) s implantovanou aortální chlopní Inspiris Resilia. Ukázalo se, že v průběhu sledování zůstaly hodnoty středního tlakového gradientu i efektivní plochy ústí srovnatelné s hodnotami úvodními a že se neobjevila žádná strukturální degenerace této náhrady (Bartus et al., EJCTS 2021). Jak dále uvedl P. Fila, letos bylo publikováno srovnání kohort ze studií COMMENCE a PARTNER 2A, ze kterého mimo jiné vyplynulo, že u chlopně Inspiris Resilia dochází oproti současným aortálním bioprotézám méně často ke strukturálnímu poškození – konkrétně 1,8 vs. 3,5 procenta, při propensity score matching dokonce 1 vs. 4,8 procenta (Bartus et al., Journal of Comparative Effectiveness Research 2023). Příznivé dlouhodobé klinické i hemodynamické výsledky pak dokládají již sedmileté údaje ze studie COMMENCE – z posuzovaných 225 pacientů průměrného věku 65,1 roku byla zjištěna degenerace chlopně Inspiris Resilia pouze ve dvou případech, u většiny nemocných nebyly zaznamenány žádné paravalvulární ani transvalvulární leaky (Beaver et al., AATS meeting 2023). MUDr. Fila rovněž upozornil na vznik „real‑world“ registru INDURE, na kterém spolupracuje 21 center z Evropy a Kanady a do nějž bylo prozatím zařazeno 421 jedinců mladších 60 let, kteří podstoupili implantaci dané bioprotézy. Údaje po roce sledování potvrzují data zjištěná v klinických studiích (Meuris et al., EACTS meeting 2022).

„Závěrem mi dovolte říci, že chirurgická náhrada aortální chlopně pro pacienta rozhodně nepředstavuje nějakou apokalypsu. Naopak jde o metodu s více než dvacetiletými výsledky, kterou provází nízká mortalita i morbidita a která se neustále rozvíjí. Standardem jsou dnes ministernotomie nebo sternum šetřící minitorakotomie a je pouze otázkou času, kdy se více rozšíří i roboticky asistované implantace aortální chlopně. Zároveň jsou vyvíjeny nové bioprotézy, přičemž věřím, že je do budoucna budeme s klidným srdcem nabízet i pacientům mladším, od 50. roku věku,“ uzavřel své vystoupení kardiochirurg P. Fila.

Katetrizace u „low risk“ pacientů…

Následující část sympozia patřila již do rukou intervenčních kardiologů. Doc. MUDr. Petr Kala, Ph.D., přednosta Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno, se zaměřil na problematiku katetrizační léčby aortální stenózy u jedinců s nízkým operačním rizikem. Počty katetrizačních implantací aortální chlopně (TAVI), dominantně transfemorálním přístupem, který je pro pacienty nejšetrnější, strmě stoupají v celém světě, ČR nevyjímaje. „Zdaleka ale v naší republice nejsme tam, kde bychom si přáli být,“ konstatoval s tím, že podle českého registru TAVI bylo v roce 2022 provedeno 1 633 těchto intervencí, před deseti lety jich bylo jen něco málo přes dvě stovky. V evropském srovnání z roku 2019 pak ČR spadala s 90 výkony TAVI, resp. 0,75 centra TAVI na milion obyvatel spíše do podprůměru. „Naší snahou je posouvat se mezi nejlepší země, jako jsou Německo, Švýcarsko, Francie nebo Finsko,“ dodal P. Kala.

Pro využití TAVI u „low risk“ pacientů se závažnou aortální stenózou jsou dostupné údaje ze dvou velkých randomizovaných klinických hodnocení – PARTNER 3 s balon‑expandibilní chlopní (Mack et al., NEJM 2019) a EVOLUT Low Risk se samo‑expandibilní chlopní (Pompa et al., NEJM 2019). „Obě studie zahrnuly podobné skupiny nemocných a obě prokázaly dlouhodobě výborné výsledky TAVI oproti chirurgické náhradě aortální chlopně. Zdá se tedy, že u pacientů v nízkém riziku se jedná o jakýsi ‚skupinový efekt‘ a že pokud máme k dispozici velmi dobrou technologii, můžeme očekávat i velmi dobré výstupy,“ komentoval doc. Kala. Připomněl, že balon‑expandibilní chlopenní náhrady nejnovější generace, Sapien 3 a Sapien 3 Ultra (Edwards Lifesciences), díky inovované konstrukci zvyšují efektivitu výkonu, to znamená, že především významně eliminují vznik paravalvulárního leaku. „U takto léčených jedinců se s ním prakticky nesetkáváme,“ dodal.

… jako součást příští aktualizace guidelines?

Následně se doc. Kala podrobněji věnoval právě výsledkům studie PARTNER 3, která zařadila 1 000 osob se symptomatickou těžkou aortální stenózou a s nízkým operačním rizikem (skóre STS < 4 %) z 71 center v USA, Kanadě, Austrálii, Novém Zélandu a Japonsku. Randomizováni byli v poměru 1 : 1 k TAVI s využitím chlopně Sapien 3 nebo k chirurgické náhradě aortální chlopně. Primárním kompozitním cílovým ukazatelem byla kombinace mortality ze všech příčin, CMP nebo rehospitalizace z kardiovaskulárních příčin  po roce od výkonu. Ve sledovaném souboru byly zhruba dvě třetiny mužů, průměrný věk činil 73 let a průměrná hodnota skóre STS 1,9 procenta.

„Ukázalo se, že primární endpoint byl zaznamenán u statisticky signifikantně nižšího podílu pacientů léčených pomocí katetrizace, přičemž křivky se rozevírají již po prvním měsíci od zákroku,“ konstatoval P. Kala a upřesnil, že po roce došlo k úmrtí, iktu nebo rehospitalizaci u 8,5 vs. 15,1 procenta nemocných ve prospěch TAVI (HR 0,54; p = 0,001 pro superioritu a p < 0,001 pro non‑inferioritu). Při hodnocení četnosti výskytu jednotlivých komponent primárního cílového ukazatele samostatně byly výsledky také jednoznačně lepší ve skupině s katetrizační implantací – pro mortalitu 1 vs. 2,5 procenta (HR 0,41), CMP 1,2 vs. 3,1 procenta (HR 0,38) a rehospitalizaci 7,3 vs. 11 procent (HR 0,65). Autoři studie poukázali na fakt, že po 30 dnech od výkonu měli pacienti léčení TAVI výrazně nižší riziko rozvoje fibrilace síní a život ohrožujících či závažných krvácivých komplikací. „Co se týká kvality života, pro nemocné velice důležitého parametru, po roce sledování došlo ke zlepšení celkového skóre dotazníku KCCQ. Zároveň je logické, že první měsíc je pro naše pacienty nejvíce zatěžující, a musíme je na to připravit,“ dodal P. Kala.

Na závěr své přednášky se zmínil o doporučeních ESC/EACTS 2021 pro management chlopenních vad, podle nichž volbu konkrétní léčebné modality u pacientů se závažnou aortální stenózou ovlivňují klinické, anatomické i procedurální faktory. „Na základě guidelines by TAVI měla být preferována u jedinců s vysokým operačním rizikem, ve věku ≥ 75 let, po předchozím kardiochirurgickém výkonu nebo těžce fragilních, kteří jsou vhodní pro transfemorální přístup,“ konstatoval s tím, že mezi ostatní faktory, kdy by měla být upřednostňována katetrizační léčba před chirurgickou, patří mimo jiné následky ozáření hrudníku, porcelánová aorta, výrazná deformace hrudníku nebo skolióza. „Patrně již další aktualizace evropských doporučených postupů bude zohledňovat možnost využití TAVI i u méně rizikových pacientů, a to s představou, že u nich musíme v průběhu života očekávat více zákroků. Za mě je u pacientů ve věku pod 65 let na prvním místě chirurgická náhrada aortální chlopně, umožňující následnou katetrizační implantaci,“ dodal.

Využití TAVI ve specifických situacích

„Slyšeli jsme, že technologie TAVI proniká ke stále méně rizikovým a stále mladším pacientům. Do budoucna se ale nepochybně budeme čím dál častěji setkávat s indikací katetrizační léčby také u specifických podskupin nemocných, ačkoli u nich v tuto chvíli ještě nemáme tak rozsáhlou evidenci,“ uvedl své vystoupení MUDr. Michael Želízko, CSc., vedoucí lékař Oddělení intervenční kardiologie Kliniky kardiologie IKEM, Praha. Širší uplatnění by podle něj TAVI měla najít u jedinců s bikuspidální aortální chlopní a při valve‑in‑valve nebo THV‑in‑THV (respektive TAVI‑in‑TAVI) implantacích.

Bikuspidální aortální chlopeň

Problematika bikuspidálních aortálních chlopní, které se řadí mezi nejčastější vrozené srdeční vady, se týká veskrze mladších pacientů. Indikace TAVI u takto nemocných připadá v úvahu, pokud zároveň nemají aortopatii projevující se dilatací ascendentní aorty, jež je hlavní indikací k operaci. Výsledky katetrizační léčby ovšem závisejí zejména na morfologii bikuspidální chlopně, tj. na rozsahu kalcifikací cípů a přítomnosti kalcifikovaného raphe (srůstu cípů). Klasifikace podle Sieverse et al. přitom rozlišuje tři morfologické typy chlopně. Typ 0 (žádné raphe) zaujímá podle M. Želízka asi 10 procent, vyžaduje vyšší implantační pozici a spíše poddimenzování velikosti náhrady. Nejčastěji se objevuje typ 1 (jedno raphe), a to ve více než 80 procentech případů. „Z hlediska TAVI je nutný poměrně přesný ‚sizing‘, navíc je třeba počítat s vyšším rizikem malpozice náhrady,“ komentoval přednášející a dodal, že naopak nejméně běžným je typ 2 (dvě raphe), který se vyskytuje u jednoho až pěti procent jedinců. Pokud jde o volbu protézy, u většiny bikuspidálních aortálních chlopní je klíčové posouzení velikosti anulu a ústí v místě kalcifikací, u některých anatomií pak může být nutností implantovat menší chlopeň do supraanulární pozice. Léčba těchto typů vyžaduje specifickou přípravu a spolupráci s radiology. Kromě klasických CT snímků je totiž vhodné použít i techniku „circle method“, při níž je aortální prstenec snímán v třímilimetrových řezech. Díky získaným obrazovým datům lze následně namodelovat konkrétní anatomickou strukturu, přesně stanovit velikost i umístění implantované náhrady a predikovat potenciální komplikace při výkonu. „Předejít můžeme zejména tomu, že zvolíme anulus příliš velký, což by mohlo vést k ruptuře komisury, nebo naopak příliš malý, takže hrozí vznik paravalvulárního leaku nebo embolizace chlopně,“ vysvětlil MUDr. Želízko a dodal, že pomocí chlopenních náhrad Sapien 3, umožňujících „oversizing“, je v současnosti možné řešit bez rizika paravalvulárního leaku i pacienty s opravdu velkým aortálním anulem.

Valve‑in‑valve implantace

Pokud jde o VinV implantace do aortální pozice, při plánování TAVI je důležité zohlednit riziko „patient‑prosthesis mismatch“, kdy je při primárním chirurgickém výkonu použita biologická chlopeň menšího kalibru. To znamená, že se objevuje reziduální gradient ≥ 20 mm Hg, čemuž odpovídá relativně malá efektivní plocha ústí chlopně indexovaná na tělesný povrch pacienta < 0,65 cm2/m2. Dále je třeba zhodnotit přístup k věnčitým tepnám, neboť více než polovina pacientů, zejména ve vyšším věku, má přidruženou koronární chorobu. „Obstrukci koronárních tepen jsme schopni predikovat na základě různých parametrů. Kromě výšky a typu bioprotézy sehrává klíčovou roli její vzdálenost směrem k odstupu koronárních tepen – pokud je delší než 3–4 mm, pak jsme v bezpečné zóně a TAVI můžeme provést,“ zdůraznil MUDr. Želízko. Katetrizační léčba by měla být před chirurgickou náhradou aortální chlopně upřednostňována i v případě příliš malého anulu. „Využít můžeme techniku ‚crackingu‘ původní bioprotézy za pomoci vysokotlakého balonku, čímž vytvoříme prostor pro implantaci nové chlopně. Právě této potřebě je uzpůsobena již zmiňovaná biochlopeň Inspiris Resilia,“ poznamenal M. Želízko.

Okrajově se dotkl také VinV implantace do mitrální pozice, a to transseptálním přístupem za monitorace jícnovou echokardiografií, přičemž morbidita i mortalita provázející tento výkon je nižší než u reoperace. Uplatnění nachází VinV implantace rovněž u dysfunkce konduitu výtokového traktu pravé komory nebo bioprotéz v pulmonální pozici. Pro katetrizační léčbu je k dispozici systém Alterra (Edwards Lifesciences), který funguje jako „prestenting“ ve výtokovém traktu pravé komory, s následnou implantací chlopně Sapien 3. Ta je pro katetrizační náhradu plicní chlopně efektivní a bezpečnou metodou (Shahanavaz et al., JACC 2020).

TAVI‑in‑TAVI implantace

Nakonec se MUDr. Želízko krátce věnoval tématu TAVI‑in‑TAVI implantací, s níž se intervenční kardiologové budou patrně setkávat stále častěji. „Víme ovšem, že se budeme muset řídit anatomickými poměry u konkrétního pacienta a že tento výkon nebude proveditelný u každého. Udává se, že zejména samo‑expandabilní chlopně, které mají vysoké uložení, jsou při TAVI‑in‑TAVI implantacích asociovány až s 50% rizikem obstrukce kmene levé věnčité tepny. Naproti tomu u chlopní s nízkým profilem, jako jsou například Sapien, je toto riziko výrazně nižší, okolo 20 procent,“ naznačil a závěrem konstatoval, že TAVI jednoznačně směřuje nejen k pacientům s nízkým operačním rizikem, ale i k těm ve specifických klinických situacích, pro které již existují nebo se vyvíjejí vhodná technologická řešení.