Nové perspektivy antikoagulační léčby u pacientů s fibrilací síní

SOUHRN

Klinická symptomatologie fibrilace síní zahrnuje stavy od nepřítomnosti obtíží přes palpitace až k srdečnímu selhání. Prognóza závisí především na tromboembolických komplikacích. Individuální riziko tromboembolie lze vyhodnotit pomocí skóre CHADS2, popřípadě CHA2DS2-VASc. Podle nových terapeutických doporučení je antikoagulační léčba indikována od skóre CHA2DS2-VASc = 2. Práh pro zahájení této léčby je tedy nižší než dříve. Novinkou je skutečnost, že při skóre CHA2DS2-VASc = 0 (velmi nízké riziko) není doporučena žádná medikamentózní léčba. Na zvýšené riziko krvácení konkrétního pacienta během antikoagulační léčby upozorňuje skóre HAS-BLED. Inhibice plazmatické koagulační kaskády pomocí antagonistů vitaminu K účinně snižuje tromboembolické riziko u pacientů s fibrilací síní, naproti tomu antiagregační léčba v tomto směru neposkytuje dostatečnou ochranu. Léčba antagonisty vitaminu K je spojena s četnými nevýhodami a obtížemi, které mohou být příčinou nedostatečné účinnosti, zvýšeného sklonu ke krvácení a zhoršené kvality života. +

RESÜMEE

Die klinische Symptomatik von Vorhofflimmern reicht von Beschwerdefreiheit über Palpitationen bis zur Herzinsuffizienz. Die Prognose hängt von thromboembolischen Komplikationen ab. Das individuelle thromboembolische Risiko wird mit Hilfe von Scores wie CHADS2 bzw CHA2DS2-VASc abgeschätzt. Die Leitlinien empfehlen eine orale Antikoagulation ab einem Score von 2. Somit liegt die Schwelle zur Antikoagulation mit dem CHA2DS2-VASc-Score niedriger als früher. Neu ist, dass bei einem Wert von 0 (sehr geringes Risiko) keine antikoagulatorische Therapie empfohlen wird. Blutungsscores geben Hinweise auf ein erhöhtes Blutungsrisiko eines Patienten. Die Hemmung der plasmatischen Gerinnungskaskade mit Vitamin-K-Antagonisten ist wirksam, während die thrombozytenaggregationshemmende Therapie keinen ausreichenden Schutz gegen Thromboembolien bei Patienten mit Vorhofflimmern bietet. Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist mit zahlreichen Nachteilen und Schwierigkeiten verbunden, die durch eine mangelnde Wirksamkeit, erhöhte Blutungsneigung und Einschränkung der Lebensqualität gekennzeichnet sind.

KOMENTÁŘ

Doc. MUDr. Debora Karetová, CSc. II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice, Praha

Téma prevence tromboembolických příhod u nemocných s fibrilací síní je v současnosti velmi aktuální. Nejen proto, že tato arytmie je v populaci nejčastější (postihuje až 2 % obyvatel), ale zejména z důvodu, že v průběhu posledního roku přibyla data o reálné možnosti antikoagulační léčby i jinými přípravky než warfarinem.

Na prvotní otázku, proč nejsme spokojeni se stávající možností antikoagulační léčby, snad i medik podá následující výčet omezení warfarinu: prvním handicapem je úzké terapeutické okno warfarinu s vysokým rizikem krvácení při předávkování na jedné straně a s rizikem trombotické komplikace při poddávkování na straně druhé. Druhou nevýhodou je velká interindividuální variabilita účinku na podkladě genetické výbavy – především je to rozdílná citlivost cílového enzymu reduktázy vitaminu K na inhibici warfarinem, či variabilní aktivita isoenzymu CYP2C9, který biodegraduje vlastní warfarin. Oba polymorfismy se uplatňují v terapeutické odpovědi k warfarinu, výsledkem je zvýšená senzitivita či naopak rezistence k vitaminu K. Třetím nedostatkem warfarinu je velká intraindividuální variabilita účinku. Výsledný antikoagulační účinek warfarinu je ovlivněn řadou lékových a potravinových interakcí. Z lékových interakcí nutno uvést zejména současné podávání inhibitorů či aktivátorů metabolismu warfarinu (např. nesteroidních antiflogistik, amiodaronu, azolových antimykotik, fluvastatinu, sulfametoxidinu i trimetoprimu aj., resp. dexamethasonu, fenobarbitalu a řady antikonvulziv). Hlavní potravinovou interakcí je vitamin K v potravě. Kolísá-li obsah vitaminu K, kolísá též antikoagulační účinek. V akutních stavech je velkou nevýhodou pomalý nástup i odeznívání účinku a přechodný prokoagulační stav v úvodu léčby. Posledním důvodem, proč je warfarin černou můrou lékařů, je plejáda nežádoucích účinků. Vedle již zmíněných trombotických komplikací v prvních 48 hodinách po podání antivitaminu K je to zejména riziko krvácení objevující se jak při terapeutické koncentraci, stoupající však neúměrně při předávkování, dále možnost indukce kumarinové nekrózy (naštěstí vzácné), či alergické projevy, svědění kůže nebo např. vypadávání vlasů.

Uvědomíme-li si, že u antikoagulační medikace podávané v rámci prevence tromboembolických komplikací, neindikujeme léčbu k terapii již vzniklé choroby, ale „pouze“ jako preventivní opatření, pak musíme přísně dbát slov J. E. Purkyně „…ne sit medica gravior ipso morbo“, čili „…aby léčba nebyla nebezpečnější nežli nemoc“.

Hlavním rizikem nepochybně účinného warfarinu je pak navození krvácení, především z důvodů kolísání antikoagulačního účinku. Toto vše vede k situaci, kdy řada lékařů má obavy podat v prevenci lék, který nese jisté riziko hemoragických komplikací, proto warfarin není podáván mnoha indikovaným nemocným. Velké analýzy ukazují, že přibližně polovina nemocných splňujících kritéria vhodnosti k antikoagulační léčbě je skutečně léčena. Ve vyšších věkových kategoriích toto procento klesá dokonce na 30–40 %. A problém nekončí jen u procenta těch, kteří by měli lék dostat, a pro různé obavy jej nakonec neužívají. Z řady nových studií nyní víme, že i u nemocných zařazených do klinických studií, tedy velmi bedlivě sledovaných, se doba, kdy jsou při antikoagulační léčbě warfarinem v terapeutickém rozmezí (tj. INR 2–3) pohybuje kolem 60 % délky trvání léčby. V reálném světě je tedy toto procento ještě výrazně menší. Podle interní analýzy zdravotních pojišťoven doba setrvávání v terapeutickém rozmezí činí v České republice v běžné praxi kolem 30 %! Shrneme-li uvedená fakta, pak v současné době v prevenci embolizačních mozkových příhod a systémové embolie při fibrilaci síní panuje neutěšená situace. Zamyslíme-li se, jak stav věcí zlepšit, zjistíme, že musíme důsledně zvažovat výběr nemocného s docílením co největšího poměru přínosu versus rizika a zlepšit naše léčebné možnosti zavedením antikoagulancia s větší účinností i bezpečností, bez lékových a potravinových interakcí, se spolehlivým účinkem bez vlivů farmakogenetiky a současně bez nutnosti monitorace léčby.

Jaký pacient je indikován k antikoagulační léčbě? Podle posledních doporučení léčby fibrilace síní Evropskou kardiologickou společností (ESC, 2010 – www.escardio.org) platí nyní tzv. skóre CHA2DS2-VASc (místo dřívějšího CHADS2) ke stanovení výše individuálního rizika pro tromboembolické příhody při fibrilaci síní. Jako další rizika k původnímu skóre CHADS2 byly nově přiřazeny body za generalizované cévní onemocnění, ženské pohlaví a věk 64–75 let. V součtu tedy může velmi rizikový pacient dosáhnout až 10 bodů (jako „nejsilnější“ prediktory embolizace, s přiřazením bodů dvou, jsou považovány věk nad 75 let a anamnéza cévní mozkové příhody). Ale již u pacienta s jedním bodem rizikového skóre je preferováno zavedení antikoagulační léčby, při dosažení ≥ 2 je indikace antikoagulační léčby jasná. Otázka pro lékaře tedy zní: „Který nemocný s fibrilací síní nemusí dostávat antikoagulační léčbu?“ Lze odpovědět, že pouze muž mladší 64 let, jehož prakticky jedinou nemocí je porucha rytmu – fibrilace síní. A pak také ještě stojí za zvážení, zda při nulovém skóre má smysl podávat kyselinu acetylsalicylovou – odpověď dle nových ESC doporučení zní: (spíše) nepodávat. Indikace musí vycházet z přítomnosti vysokého aterotrombotického rizika, nikoli ze samotné diagnózy fibrilace síní.

Je také důležité uvědomit si, že riziko vzniku krvácení u warfarinu a kyseliny acetylsalicylové se zásadně neliší, u obou léčiv se zvýšené riziko proti placebu pohybuje kolem 1 % ročně. Není-li mezi nimi rozdíl v otázce bezpečnosti – rizika krvácení, pak se zásadně liší vlastní terapeutický účinek. Snížení rizika tromboembolické či trombotické příhody klesá při antikoagulační léčbě nejméně o 60 %, při protidestičkové jen o 20 %.

Pro vyhodnocení rizika navození krvácení u konkrétního nemocného máme možnost použít skórovací systém HAS-BLED (v článku podrobně), který sice říká, že při počtu ≥ 3 bodů je vysoké riziko krvácení, nicméně ani při takto zvýšeném riziku podání antikoagulační léčby neznamená kontraindikaci (kde navíc jakoby paradoxně jsou obdobné stavy – např. hypertenze nebo cévní mozková příhoda v anamnéze či věk nad 65 let – současně indikujícími parametry k zavedení antikoagulační léčby). Vyšší skóre pouze implikuje nutnost zvýšené péče o léčeného.

Jaké jsou možnosti zavedení nových účinnějších a bezpečnějších antikoagulancií? Nabídka nových léčiv v této oblasti či perspektiva ještě prověřovaných antikoagulancií ze skupiny přímých inhibitorů trombinu či faktoru Xa je veliká. Z medicínského pohledu je na základě stávajících dat zřejmé, že tyto léky jsou stejně účinnou či ještě účinnější alternativou k warfarinu, a současně bezpečnější. Z finančních důvodů však ani v bohatších zemích není zcela reálná představa, že by je mohli od registrace „bez doplatku“ dostávat všichni nemocní s fibrilací síní (např. asi pět milionů Evropanů, resp. 150 až 200 tisíc nemocných v ČR). V komentovaném článku jsou rozvedeny příznivé údaje ze studií u nemocných s nevalvulární fibrilací síní (tzn., že tyto léky ještě nejsou prověřeny u významných chlopenních vad nebo po jejich náhradách) jak u jediného přímého inhibitoru trombinu – dabigatranu, tak u přímých inhibitorů faktoru Xa – rivaroxabanu a apixabanu.

Shrneme-li uvedená fakta, pak jasnou výhodou nových antikoagulancií je možnost užití fixních dávek bez nutnosti pravidelné laboratorní monitorace, málo interakcí s jinými léčivy a žádné známé interakce s potravou. Mezi jisté nevýhody patří nutnost podání dvou denních dávek (u dabigatranu a apixabanu), nedostupnost antidota, nutnost úpravy dávky u renální insuficience a zejména vyšší cena oproti warfarinu.

Jistým paradoxem je skutečnost, že všechna tři nová léčiva jsou vylučována ledvinami (nejmenší podíl exkrece tímto způsobem probíhá u apixabanu), přitom nemocní s chronickým onemocněním ledvin mají vyšší riziko tromboembolismu než nemocní s normální renální funkcí, bez ohledu na přítomnost dalších rizik. Lze říci, že 10 % dospělých má určitý stupeň renální insuficience, a tím i vyšší riziko kardiovaskulárního postižení včetně fibrilace síní. Mechanismus vzniku atriální fibrilace u těchto nemocných není zcela objasněn, ale může jít o kombinaci obvykle přítomné arteriální hypertenze, aktivace osy renin-angiotensin-aldosteron s tendencí ke vzniku myokardiální fibrózy nebo objemového přetížení systému. Nemocní s renální insuficiencí mají obvykle více komorbidit, jak doložila i podstudie ROCKET-AF, kde u nemocných s glomerulární filtrací 30–49 ml/min/1,73 m2 byla jednak redukována dávka rivaroxabanu na 15 mg denně, a navíc bylo ověřeno (u podskupiny čítající 2 950 nemocných), že incidence iktu u těchto nemocných je vyšší, ať již jsou léčeni warfarinem, nebo rivaroxabanem, stejně tak se u těchto nemocných objevilo více krvácivých komplikací u obou typů léčby (bez rozdílu mezi větvemi). Ze všech studií provedených s novými antikoagulancii však byli vyloučeni nemocní s pokročilou renální nedostatečností (glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2), u nichž i dle pokynů výrobce je léčba kontraindikována.

Výhodou nových antikoagulancií je jistě stabilní koncentrace bez nutnosti pravidelné monitorace, nicméně minimálně v případě dabigatranu již máme dostupné testy, které v případě nutnosti určí stupeň antikoagulačního působení a případné odeznění účinku. V případě dabigatranu je pro orientační vyšetření vhodný test aktivovaný parciální tromboplastinový test (aPPT) a pro přesné stanovení test Hemoclot, u rivaroxabanu možno užít protrombinový čas, pokud je použit neoplastin a test odečten okamžitě.

Lze shrnout, že všechna tři nová antikoagulancia – dabigatran na základě studií RE-LY, rivaroxaban na základě ROCKET-AF a apixaban dle výsledků ARISTOTLE – jsou účinnější i bezpečnější než warfarin. V současnosti, tedy na konci roku 2011, je v ČR registrována Pradaxa (dabigatran) jako první lék z této skupiny, další dva čeká registrace v indikaci profylaxe ischemického iktu a systémové embolizace u fibrilace síní v příštím roce.

LITERATURA

1. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011;32:2387–2394.1. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011;32:2387–2394.

Zdroj: Medicína po promoci