Nové obzory biologické léčby v dermatologii

Biologická léčba je v dermatologii pevně etablována v klinické praxi. Před téměř dvaceti lety zde éru moderní terapie odstartovaly inhibitory TNFα, ty mají už dekádu své biosimilární varianty. K dispozici je nyní pestrá paleta monoklonálních protilátek a malých molekul, ze kterých je možné vybírat léčbu na míru konkrétnímu pacientovi. Do budoucna se očekává, že tento trend individualizace bude pokračovat a terapie bude volena na základě konkrétního molekulárního profilu. O nejnovějších posunech v této oblasti se hovořilo i na 19. kongresu českých a slovenských dermatovenerologů v Olomouci. Jednu z příležitostí k této diskusi nabídlo i edukační sympozium společnosti AbbVie.

Tento blok programu zahájila MUDr. Karolína Vorčáková, PhD., z Dermatovenerologické kliniky Univerzitní nemocnice v Martině.

Ve svém sdělení se mimo jiné věnovala významu časného nasazení léčby u psoriázy. „Cesta pacienta s chronickým zánětlivým onemocněním, a tedy i s psoriázou, bývá trnitá. Neléčený nebo špatně léčený pacient často nemůže pracovat, nemůže se zapojit do společnosti, je omezen ve svých denních aktivitách. Zátěž daná onemocněním se přitom v čase kumuluje. Včasná intervence může toto kumulativní poškození životního potenciálu významně snížit,“ řekla MUDr. Vorčáková.

Nikdy nebyl čas tak důležitý, jako je dnes

S léčbou podle ní nemá smysl otálet i z toho důvodu, že spontánní remise je u závažné psoriázy ojedinělá. „Pokud léčíme včas, můžeme tuto cestu nemocného velmi napřímit a usnadnit. I u psoriázy je důležité využít určité terapeutické okno a s iniciací terapie neotálet. Víme dnes, že biologická léčba je bezpečná, účinná, nebojíme se ji nasadit ani u nemocných se závažnými komorbiditami, jako jsou onkologická onemocnění. Když máme před sebou dlouho neléčeného nemocného, musíme počítat s tím, že jeho choroba bude hůře modifikovatelná a že se po řadu let mohly kumulovat komorbidity.“

Z rizikových faktorů, které lze modifikovat, se čas nástupu správné léčby ukazuje jako zásadní. Na datech z registru BIOREP MUDr. Vorčáková ukázala, že v tomto ohledu přetrvávají stále rezervy. „Doba od stanovení diagnózy do nasazení účinné léčby se stále počítá na roky a my se musíme snažit ji zkrátit. V České republice je to snazší než na Slovensku, protože biologická léčba je tu výrazně dostupnější.“

MUDr. Vorčáková dále připomněla známý fakt, že psoriáza je systémové onemocnění. To, že zmizejí projevy nemoci, neznamená, že vymizel její patofyziologický podklad.

Tkáňové paměťové T lymfocyty (TRM) se tvoří jako imunitní odpověď v místě ložisek psoriázy. Tyto TRM zůstávají nadále v místech, kde došlo k vymizení lézí. To pak může být důvodem nedostatečné odpovědi na léčbu: „Stále k nám přicházejí nemocní, kteří dvacet let nebyli léčeni buď vůbec, nebo velmi suboptimálně. Stává se pak, že jim nasadíme biologickou léčbu a tito pacienti se vracejí se zhoršeným stavem,“ řekla MUDr. Vorčáková s tím, že blokáda interleukinu 23 (IL‑23) tyto plazmatické T lymfocyty v psoriatické kůži redukuje.

Přínos moderní léčby MUDr. Vorčáková ukázala na dvou kazuistikách, které se týkaly sourozenců. V prvním případě šlo o popis léčby mladého muže, který přišel v na konci roku 2011 k diagnostice. Vzhledem k významné rodinné anamnéze psoriázy u sestry a matky byla cesta k diagnóze rychlá. Pacient byl v prvních měsících léčen cyklosporinem v souladu s tehdejší dostupností léčby. Vzhledem k indukci hypertenze byla tato léčba vysazena. V dubnu 2012 přešel na adalimumab. „Došlo k úplnému vyčištění kůže a kompletní klinické remisi, která přetrvává řadu let doposud, a svou psoriázu příliš nevnímá,“ popsala MUDr. Vorčáková.

Podobně, i když komplikovaněji, léčba probíhala u sestry pacienta. I u ní terapie začínala cyklosporinem. Ten byl nahrazen etanerceptem a na této léčbě pacientka otěhotněla. Po dobu gravidity byla v remisi, po porodu ale došlo ke zhoršení stavu a byl jí nasazen adalimumab.

Po šesti letech nemocná otěhotněla opět a léčbu vysadila, i když byla informována o tom, že léčbu adalimumabem není nutné během gravidity přerušovat. Přestala také chodit na kontroly. „Přišla až po porodu v těžkém stavu s generalizovanou psoriázou. Měla oteklá kolena a mohla chodit jen o berlích a v doprovodu manžela, užívala velké dávky analgetik.“ V této závažné klinické situaci byla zahájena léčba inhibitorem IL‑23 risankizumabem. Kožní nález se rychle zlepšil a toto výrazné zlepšení trvá. Jak uvedla MUDr. Vorčáková, výhodou risankizumabu je fakt, že efekt inhibice IL‑23 přetrvává i po přerušení aplikace léku.

V této souvislosti zmínila MUDr.  Vorčáková některá data z klinických studií: „Plných 77 procent pacientů léčených risankizumabem, kteří dosáhli cíle léčby do 52. týdne, si udrželo stav remise, což bylo definováno jako nepřerušené dosažení PASI‑100 po dobu delší než čtyři roky. To je z našeho klinického pohledu fantastický výsledek,“ řekla MUDr. Vorčáková a znovu zdůraznila, že včasná intervence biologickou léčbou zlepšuje výsledky terapie a může oddálit anebo redukovat riziko komorbidit. „Máme dnes k dispozici léky, které to mohou zaručit,“ zakončila své sdělení.

Prostor pro inhibici JAK se v dermatologii rozšiřuje

Významnou skupinu v rukách dermatologů dnes tvoří inhibitory JAK, které přes blokádu jedné nebo více signálních drah JAK‑STAT inhibují zánět. Jejich předností je velmi rychlý nástup účinku v řádu dní a vysoká účinnost. Na tento princip léčby u atopické dermatitidy se zaměřil doc. MUDr. Filip Rob, Ph.D., přednosta Dermatovenerologické kliniky 2. LF UK a FN Bulovka.

Inhibitory JAK se v poslední době uplatňují u řady dermatologických diagnóz – atopické dermatitidy, psoriatické artritidy, alopecia areata nebo vitiliga. Jedním z těchto léků je upadacitinib, selektivní a reverzibilní inhibitor JAK1, který se podává perorálně v tabletách s prodlouženým uvolňováním. Přípravek se užívá jednou denně s jídlem nebo bez jídla a může se užívat kdykoli během dne. Tablety se polykají vcelku a nemají se dělit, drtit ani kousat, aby bylo zajištěno správné podání celé dávky. Používá se s lokálními kortikosteroidy nebo bez nich.

Docent Rob nejprve shrnul základní data, o která se pozice tohoto léku u atopické dermatitidy opírá. V této indikaci byla účinnost a bezpečnost upadacitinibu 15 mg a 30 mg hodnocena ve studiích fáze III MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 (v monoterapii) a AD UP (s lokálními kortikosteroidy). Jako komparátor bylo použito placebo. Významně vyšší podíl pacientů léčených upadacitinibem dosáhl primárního cílového parametru zlepšení kožní clearance měřené skóre EASI‑75 a vIGA‑AD 0/1 (validated Investigator’s Global Assessment for Atopic Dermatitis) v 16. týdnu. Kromě toho 70 procent pacientů léčených upadacitinibem dosáhlo sekundárního cílového parametru zlepšení kožní clearance měřené skóre EASI‑90 a dalšího cílového parametru snížení svědění WP‑NRS (Worst Pruritus Numerical Rating Scale) 0/1 v 16. týdnu. Výrazný ústup svědění pozorovali pacienti již druhý den léčby (upadacitinib 30 mg/den) nebo třetí den léčby (upadacitinib 15 mg/den). Analýza v prvních 28 dnech terapie prokázala ústup svědění, NRS ≥ 4. Účinnost obou dávek upadacitinibu byla u těchto důležitých parametrů konzistentně zachována ve všech třech studiích až do 140. týdne.

„Zvláště ústup svědění, ke kterému upadacitinib vede, je pro pacienty nesmírně důležitý. Podstatné je i to, že k němu dochází velmi rychle – nemocní pociťují úlevu už druhý, třetí den,“ komentoval doc. Rob.

Doc. Rob přínos upadacitinibu v indikaci atopické dermatitidy dokumentoval na čtyřech kazuistikách. V té první popisoval výrazný léčebný efekt tohoto inhibitoru JAK u adolescentního pacienta, který nebyl doposud léčen systémovou terapií. Šlo o patnáctiletého chlapce trpícího projevy AD asi od jednoho roku věku. Již od dětství se jednalo o generalizovanou formu one­moc­ně­ní. V rodinné anamnéze je AD otce, sám pacient má polyvalentní alergie (pyly, peří, potraviny), užívá antihistaminika.

Průběh onemocnění byl charakterizován výraznou generalizací AD s impetiginizací, pro kterou musel být nemocný krátce hospitalizován. Při hospitalizaci byla po zklidnění nálezu zahájena komorová UVB fototerapie, ale i při minimálních dávkách docházelo k výraznému zarudnutí kůže a svědění. Z toho důvodu byla fototerapie na dva týdny přerušena, ale po opětovném zahájení pacient prezentoval stejné příznaky, a proto byla fototerapie ukončena. Nutnost systémové terapie byla zjevná. Po dohodě s pacientem a jeho rodinou byl zvolen jako další léčebná modalita upadacitinib. Tato léčba vedla k výraznému efektu:

• Zahájení terapie upadacitinibem 15 mg/den:
       BSA: 32 ’ EASI: 22,8 ’ DLQI: 8 ’ ItchNRS: 6 ’ noční ItchNRS: 9 ’ IGA: 4
• Nyní, po šesti měsících léčby upadacitinibem 15 mg/den:
       BSA: 3 ’ EASI: 2,5 ’ DLQI: 1 ’ ItchNRS: 0 ’ noční ItchNRS: 2 ’ IGA: 1

„Po půl roce léčby nemocný topické kortikosteroidy prakticky nepotřebuje, pouze pravidelně promazává, neudává žádné svědění,“ shrnul kazuistiku doc. Rob.

V druhém případě šlo o 42letého pacienta, povoláním řidiče. V anamnéze má hidradenitis suppurativa asi od 20 let, opakovaně byl léčen ATB, třikrát absolvoval chirurgické ošetření. Má polyvalentní alergii (prach, pyl, peří), bere antihistaminika. Rodinná anamnéza stran atopie negativní.

První projevy atopické dermatitidy se u něj objevily v útlém dětství, již tehdy se jednalo o těžkou formu onemocnění. Docházel na fototerapie/fotobalneoterapie, kterých bylo dle pacienta přibližně 200 za život. V dospělosti často krátkodobě léčen systémovými kortikosteroidy. „Tento pacient se na naši kliniku dostal spíše náhodou, když ho v soukromém centru klinického hodnocení odmítli zařadit do klinické studie s atopickým ekzémem pro přítomnost hidradenitis suppurativa,“ uvedl doc. Rob.

Při iniciální léčbě cyklosporinem v dávce 4 mg/kg/den došlo po 12 týdnech k výraznému zlepšení ekzému a ústupu svědění. Mezi čtvrtým a šestým měsícem léčby cyklosporinem měl však opakované těžké infekty dýchacích cest, při kterých se vždy zhoršila AD. ATB měl celkem třikrát. Z tohoto důvodu došlo k ukončení této terapie a zahájení léčby upadacitinibem.

• Po šesti měsících léčby cyklosporinem:
       BSA: 24 ’ EASI: 22,4 ’ DLQI: 9 ’ ItchNRS: 5 ’ noční ItchNRS: 4
• Zahájení terapie upadacitinibem 30 mg/den; výsledky po osmi týdnech:
       BSA: 9 ’ EASI: 4,2 ’ DLQI: 2 ’ ItchNRS: 1 ’ noční ItchNRS: 0 ’ IGA: 1–2

„Povrdilo se i to, v co jsme doufali, a to pozitivní ovlivnění hidradenitis suppurativa – podařilo se dosáhnout stavu, kdy pacient byl prakticky bez sekrece. Jedním lékem jsme tak úspěšně léčili dvě onemocnění,“ doplnil doc. Rob.

Třetí kazuistika se týkala 26leté pacientky s polyvalentní alergií (pyl, prach, trávy, zvířata) léčenou antihistaminiky. Osobní anamnéza je v jejím případě negativní, matka a sestra mají AD.

První projevy atopické dermatitidy byly u nemocné zaznamenány v prvním roce života, v dětství šlo o poměrně mírnou formu, na dermatologii docházela sporadicky. Zhoršení nastalo po pubertě (řešeno pouze lokální léčbou) a k častějším exacerbacím (zřejmě v souvislosti se stresem) pak docházelo po nástupu do zaměstnání. V tomto obdbobí byla léčena systémovými kortikosteroidy. „Na naši kliniku byla pacientka odeslána ke zvážení celkové terapie. Byl jí nasazen cyklosporin v dávce 4 mg/kg/den. Efekt léčby byl dobrý, počáteční nevolnosti a bolesti hlavy spontánně odezněly. Po osmi měsících léčby cyklosporinem se ale rozvinula těžká pyelonefritida, pro kterou byla hospitalizována, cyklosporin byl přerušen. Po opětovném zahájení léčby cyklosporinem měla do měsíce další infekt močových cest, který si vyžádal kombinovanou ATB terapii. Na doporučení nefrologů byla léčba cyklosporinem vysazena. Po seznámení s možnými terapeutickými modalitami pacientka preferovala léčbu dupilumabem.

• Zahájení terapie dupilumabem:
       BSA 32 ’ EASI: 23,4 ’ DLQI: 24 ’ ItchNRS: 8 ’ noční ItchNRS: 7

Léčba dupilumabem měla pouze částečný efekt na projevy na těle, ale bez výraznějšího efektu na projevy v obličeji. Vzhledem k tomu byla po šesti měsících léčba změněna upadacitinib.

• Zahájení terapie upadacitinibem; výsledky po devíti měsících:
       BSA 4 ’ EASI: 2,7 ’ DLQI: 2 ’ ItchNRS: 2 ’ noční ItchNRS: 3

„V současnosti má tato nemocná jen velmi mírné projevy AD, určitou komplikací byl herpes zoster s výsevem na hrudníku, ten však odezněl bez následků,“ komentoval doc. Rob.

V posledním případě doc. Rob popsal léčbu upadacitinibem u 40letého pacienta, který pracuje jako kreativní ředitel. V osobní anamnéze má autoimunitní zánět štítné žlázy, dyslipidémii a alopecia areata od 17 let s postupným prakticky kompletním výpadem vlasů. Pravidelně docházel na plazmaterapii, léčbu difencypronem, ale vše bez výraznějšího efektu. Má polyvalentní alergii (roztoči, prach, zvířata), užívá levothyroxin a rosuvastatin. Rodinná anamnéza je negativní.

K prvním projevům atopické dermatitidy u něj došlo v prvním roce života, v dětství se jednalo převážně o flexurální formu, na dermatologii docházel pouze pro lokální léčbu. Výrazné zhoršení atopické dermatitidy nastalo ve čtyřiceti letech věku v souvislosti s onemocněním v rodině. Byl léčen systémovými kortikosteroidy a posléze cyklosporinem nejprve v dávce 3 mg/kg/den, pak 5 mg/kg/den, po navýšení došlo k částečnému zlepšení ekzému, efekt na alopecii byl nulový. Po roce byl nasazen dupilumab. „Po dvou týdnech se poněkud překvapivě objevil výsev makulopapulózního exantému na celém těle, který po vysazení dupilumabu ustoupil. Po opětovném zahájení léčby došlo ­znovu k výsevu nespecifického exantému. Léčba du­pi­lu­ma­bem byla proto ukončena.“ Byl tedy nasazen upadacitinib. „Ekzém pacienta se výrazně zlepšil, a to včetně svědění. Tím, co jsme nečekali, byl efekt na alopecii, to bylo příjemné překvapení i pro pacienta a vedlo to k jeho velké spokojenosti.“

Docent Rob zdůraznil, že pacienty s atopickým ekzémem může trápit mnoho aspektů (domén) jejich onemocnění. Podceňovaným problémem bývá to, že v důsledku svědění jsou unavení, nevyspalí a trpí pak denní spavostí. „Dnes máme možnost terapii individualizovat podle potřeb pacienta, abychom dosáhli minimální aktivity onemocnění i zvýšení kvality života. Systémovou léčbu proto není vhodné odkládat, pokud by z ní pacient mohl mít profit. Upadacitinib je lék, který pokrývá širokou škálu potřeb pacientů s atopickou dermatitidou, a to nejenom u dospělých, ale také u adolescentů. Je výhodné ho využít u pacientů s některými relativně častými komorbiditami,“ shrnul doc. Rob.