Nové možnosti v léčbě osteoporózy

V nových indikacích se používají některébisfosfonáty. Ibandronát v intravenózní podobě je určený k aplikaci v dávce 3 mg v intervalu tří měsíců u postmenopauzálních pacientek s osteoporózou (dosud byl dlouhodobě dostupný v perorální podobě).

Nová indikace se týká zoledronátu v dávce 5 mg aplikované v infuzi jednou ročně v indikaci postmenopauzální osteoporózy a glukokortikoidy indukované osteoporózy.

Osteoanabolický teriparatid, jejž známe jako lék těžké postmenopauzální osteoporózy, je v současnosti k dispozici i pro léčbu těžké osteoporózy u mužů a u pacientů, kde se osteoporóza vyvinula v souvislosti s léčbou glukokortikoidy. „Účinnost bisfosfonátů je podmíněna především dvěma faktory, jednak retencí ve skeletu, která je podložena pevností jejich vazby na hydroxyapatit a odpovídá za trvání účinku bisfosfonátů, jednak vlastní biologickou účinností, která je dána mírou inhibice farnesyldifosfátsyntázy, klíčového enzymu metabolické cesty syntézy cholesterolu,“ říká MUDr. Jan Rosa, vědecký sekretář Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu ČLS JEP.

Ibandronát

Ibandronát patří mezi bisfosfonáty, které mají relativně nízkou retenci ve skeletu, což se projevuje na cyklickém kolísání úrovně kostní resorpce, stanovené pomocí biochemických markerů kostní resorpce. Ty prudce klesají po aplikaci i.v. dávky, na konci tříměsíčního dávkovacího intervalu se vrací téměř ke vstupní úrovni a po další dávce opět klesají, zatímco kostní novotvorba je suprimována postupně.

Data, která prokázala účinnost ibandronátu na úrovni zlomenin obratlových těl, se vztahují k dávce 2,5 mg aplikované jednou denně per os. Všechny ostatní podoby  ibandronátu, včetně měsíční tablety o síle 150 mg nebo zmiňované i.v. formy 3 mg jednou za 3 měsíce, jsou odvozeny od takzvaných přemosťovacích studií, které porovnávaly zkoumanou formu ibandronátu s dávkou referenční, jež prokázala účinnost na snížení rizika fraktur, tedy s 2,5 mg denně. To je případ i nově registrované dávky 3 mg aplikované v tříměsíčních intervalech i.v.

Cílem studií, které prokazovaly účinnost ibandronátu v této formě, tedy nebyl průkaz snížení rizika fraktur, ale srovnání s registrovanou dávkou 2,5 mg denně p.o. na úrovni vlivu na denzitu kostního minerálu (BMD) a markery kostní remodelace. „Jak dvoumiligramová dávka aplikovaná jednou za dva měsíce, tak dávka 3 mg jednou za tři měsíce zvýšily BMD ve všech lokalitách skeletu (včetně bederní páteře) o něco výrazněji než dávka perorální.

Není divu, kumulativní dávka, která se odvozuje od biologicky dostupné dávky ibandronátu, je v obou případech vyšší než po 2,5 mg aplikovaných denně per os. Cíle studie tedy bylo dosaženo a lék byl připuštěn k používání,“ uvádí J. Rosa. Ze spektra nežádoucích účinků celkem podle očekávání dominovaly reakce akutní fáze, jež se ve významně vyšším procentu vyskytly u pacientů, kteří dostávali dávku nitrožilně, než u těch, kdo lék aplikovali každý den p.o. Nežádoucí účinky však byly vesměs hodnoceny jako mírné nebo středně těžké.

Zoledronát

Léčba zoledronátem je odvozena od výstupu standardní, placebem kontrolované a zaslepené tříleté klinické studie, která měla prokázat účinnost 5mg dávky aplikované v jedné infuzi jednou ročně na výskyt zlomenin primárně obratlových těl, sekundárně dalších typů zlomenin. „Zoledronát vyniká velice pevnou vazbou na hydroxyapatit, proto ten dlouhý dávkovací interval jednou ročně,“ vysvětluje J. Rosa.

Léčba zoledronátem vede po aplikaci k výrazné supresi kostní remodelace, která přetrvává po celé dávkovací roční období, poté je další dávkou opět utlumena. „Nástup účinku je relativně rychlejší oproti graduálnímu poklesu kostní resorpce při intermitentním podávání alendronátu jednou týdně, což odpovídá výši jednorázově aplikované dávky. Dosažená úroveň kostní resorpce je suprimována hlouběji než v případě alendronátu,“ uvádí J. Rosa.

V rámci studie bylo prokázáno snížení výskytu obratlových zlomenin (primární cíl studie) a kromě toho i nevertebrálních fraktur a zlomenin proximálního femuru. Nebylo překvapením, že mezi nežádoucími účinky dominovaly příznaky akutní fáze vzhledem k relativně vysoké dávce přípravku aplikované naráz. Prakticky třetina pacientů uváděla po první aplikaci nějaký z nežádoucích účinků, jako je myalgie, artralgie, vzestup teplot, cefalea apod.

„Z klinické praxe vidíme, že nežádoucí účinky bývají velmi rozmanité. Jsou pacienti udávající minimální, nebo dokonce žádné problémy, jiní mají obtíže takového rázu, že další aplikaci odmítají. To je možná dáno i tím, že preskripčně je zoledronát limitován pro pacienty, kteří nemohou užívat perorální bisfosfonáty a mohou být náchylnější k vnímání nežádoucích účinků, nicméně někdy to může být i zásadní problém,“ upozorňuje J. Rosa s tím, že velký důraz je kladen na renální bezpečnost.

V rámci klinických studií s pacienty s osteoporózou nebyl pozorován rozdíl ve výskytu renálních nežádoucích účinků v léčené skupině a ve skupině placebové.

„Na druhou stranu je populace klinické studie do značné míry ‚skleníková‘, takže v reálném životě je třeba dbát, aby pacienti byli dostatečně hydratováni. To je možná častější problém, než jsme si ochotni připustit. Rovněž je třeba dbát na to, aby – stejně jako u všech bisfosfonátů – měli maximálně středně těžké snížení renálních funkcí. Přípravek se nesmí aplikovat u pacientů s těžší nedostatečností ledvin. Případná renální toxicita je funkcí vrcholové koncentrace aplikované látky. Je proto nezbytné dodržet minimální doporučenou dobu aplikace infuze,“ zdůrazňuje J. Rosa.

Denosumab

Novým přípravkem, který je výsledkem biotechnologických postupů, je denosumab. „Těmto lékům jsme si v revmatologii, dermatologii a gastroenterologii zvykli říkat léky biologické,“ říká J. Rosa. Integrita skeletu je do značné míry závislá na stabilním nebo vyváženém poměru cytokinů, které ovlivňují chování kostních buněk, především RANK ligandu (RANKL) a osteoprotegerinu.

Řada hormonů, růstových faktorů a cytokinů způsobuje relativní převahu RANKL nad osteoprotegerinem, což vede k úbytku kostní hmoty, naopak relativní převaha osteoprotegerinu nad RANKL zabraňuje úbytku kostní hmoty.

RANKL je transmembránový protein, který je exprimován osteoblasty. Vyskytuje se jednak ve formě vázané na membránu, jednak ve formě volné a jeho hlavní funkce spočívá v tom, že se váže na specifický receptor RANK na buňkách celé linie osteoklastů. Stimuluje všechny buňky této linie, počínaje preosteoklasty, k vyzrávání, diferenciaci, fúzi v mnohojaderné osteoklasty, jež jsou schopny kostní resorpce, a aktivuje je. Jedná se tedy o klíčový mediátor osteoklastogeneze a aktivity osteoklastů.

„Oproti tomu osteoprotegerin, což je také osteoplastický produkt, lze považovat za přirozený endogenní inhibitor osteoklastogeneze. Vyvazuje volný, v cirkulaci přítomný RANKL, a brání tak v jeho uplatnění na osteoblastech, které jsou pak inhibovány v tom smyslu, že nedochází k rozvoji kostní resorpce. Pokud je RANKL v převaze nad osteoprotegerinem, pak je kostní resorpce aktivována a převažuje,“ vysvětluje J. Rosa.

Denosumab je plně humánní, monoklonální protilátka isotypu IgG2, která má vysokou afinitu k lidskému RANKL. Je pro něj vysoce specifická, její aplikace nevede k tvorbě neutralizačních protilátek a neváže se na žádnou jinou nám známou strukturu, pouze na RANKL. Denosumab v podstatě supluje funkci endogenního osteoprotegerinu v tom smyslu, že vyvazuje v cirkulaci volný RANKL, brání jeho uplatnění na buňkách linie osteoblastů, a tím pádem inhibuje jejich formaci, funkci přežívání a v konečném důsledku kostní resorpci.

Konečný důsledek působení denosumabu a bisfosfonátů je identický v tom smyslu, že dochází ke snížení kostní resorpce a sekundárně i kostní novotvorby. Toho je ale dosaženo zcela odlišnými mechanismy.

Bisfosfonáty se vážou na hydroxyapatit v místě aktivní resorpce a po proběhlé kostní resorpci jsou internalizovány do osteoklastů, kde inhibují farnesyldifosfátsyntázu a způsobují apoptózu zralých osteoklastů.

Naproti tomu aplikace denosumabu vede k vyvázání RANKL v cirkulaci, a tím pádem k inhibici celé buněčné linie osteoklastů – tato inhibice je ovšem funkční a reversibilní. „V případě bisfosfonátů je inhibice kostní resorpce dlouhodobá, samozřejmě závisí na typu přípravku, velmi často je dopředu obtížně odhadnutelná, což souvisí s různou biologickou dostupností u různých pacientů i s tím, že pacienti mají odlišné vstupní charakteristiky, například různou úroveň kostní remodelace na počátku léčby a podobně,“ říká J. Rosa.

Po aplikaci denosumabu dochází k prudkému nárůstu jeho koncentrace v cirkulaci, která po dobu dávkovacího intervalu (jednou za šest měsíců v dávce 60 mg) plynule klesá. „Aplikace vede k velice prudkému a hlubokému poklesu kostní resorpce, která zůstává suprimována poměrně stabilně po dobu čtyř měsíců, poté dochází k mírné resumpci kostní remodelace, která je utlumena další aplikací denosumabu. Když se neuskuteční, dochází k postupnému vzestupu kostní remodelace, jež se dostává na vstupní úroveň, nebo dokonce lehce nad ni. Při této léčbě soustavně narůstá hodnota BMD,“ uvádí J. Rosa.

Studie FREEDOM měla tentýž design jako všechny tzv. registrační „anti‑fracture“ studie, které jsou podkladem pro schvalování antiporotických léků. Primárním cílem bylo snížení výskytu zlomenin obratlových těl, mezi sekundární cíle patřilo snížení fraktur nevertebrálních a zlomenin proximálního femuru. „V rámci této studie se dosáhlo všech těchto cílů, což není úplně běžné. Zvláště v současné době, kdy jsme bombardováni výstupy různých metaanalýz a dodatečných analýz, které často nebyly předem plánovány, je tento výsledek výjimečný,“ zdůrazňuje J. Rosa.

Celková bezpečnost léčby byla srovnatelná s aplikací placeba. Z nežádoucích příhod, jež byly hodnoceny jako časté (to znamená výskyt vyšší než 0,2 %), byl o něco častější výskyt infekcí měkkých tkání podkoží, ovšem pouze 0,3 % v případě denosubamu, 0,1 % a méně v případě placeba.

Zoledronát u glukokortikoidy indukované osteoporózy

Další dvě léčiva, risendronát a teriparatid, se vážou k léčbě osteoporózy vzniklé v souvislosti s aplikací glukokortikoidů. O těch se dlouho mluví jako o významném rizikovém faktoru zlomenin, nezávislém na hodnotě BMD. „Pravděpodobnost, že pacient užívající glukokortikoidy utrpí zlomeninu, je při stejném BMD čtyřikrát vyšší než v případě, že je neužívá,“ upozorňuje J. Rosa.

V současnosti je možné aplikovat pro léčbu glukokortikoidy indikované osteoporózy některé přípravky, data jsou dostupná pro alendronát, risedronát a nově pro zoledronát. Stejně jako v případě i.v. ibandronátu v indikaci postmenopauzální osteoporózy se i zde uplatňují studie dokládající efektivitu na náhradní markery účinnosti, tedy BMD a kostní markery.

„V tomto případě byla srovnávána účinnost zoledronátu s risedronátem na BMD a markery kostní remodelace. U pacientů užívajících glukokortikoidy vedla léčba zoledronátem k výraznějším nárůstům BMD bederní páteře i ostatních lokalit. Zdá se, že aplikace zoledronátu by mohla být výhodnější než dlouhodobá aplikace alendronátu,“ míní J. Rosa.

Data z jiné studie ukazují, že pacienti delší dobu předléčení alendronátem mají, pokud pokračují v této terapii, setrvale suprimovanou kostní novotvorbu, zatímco aplikace zoledronátu u nich sice vede k přechodnému prohloubení suprese kostní novotvorby, ovšem od šestého měsíce po ní dochází k vzestupu kostní novotvorby, což je v případě aplikace kortikosteroidů (primárně potlačujících kostní novotvorbu) relativně výhodný efekt.

Teriparatid

Druhým přípravkem je teriparatid, který je znám jako lék těžké postmenopauzální osteoporózy. Jeho užití je omezeno na vyjmenovaná centra a je podmíněno splněním indikačních kritérií. Totéž se týká i glukokortikoidy indukované osteoporózy. Podle klinické studie vedla léčba teriparatidem ve srovnání s alendronátem k výraznějším vzestupům denzity kostního minerálu. Anabolický efekt teriparatidu se projevuje vzestupem markerů kostní novotvorby a relativně krátkodobým a nižším vzestupem markerů kostní resorpce, zatímco alendronát suprimuje jak kostní novotvorbu, tak kostní resorpci.

"Kromě toho bylo v rámci této studie konstatováno, byť to patřilo až mezi sekundární cíle, že léčba teriparatidem byla spjata s významně nižším výskytem zlomenin obratlových těl ve srovnání s pacienty, kteří užívali alendronát," říká J. Rosa.

Použití v klinické praxi

Jak se tedy zmíněná léčiva mohou uplatnit v klinické praxi? Ibandronát v i.v. formě aplikované jednou za tři měsíce lze užívat u pacientek s postmenopauzální osteoporózou při nemožnosti léčby bisfosfonáty p.o. Totéž platí pro zoledronát, jenž se hodí i pro pacienty, kteří užívají glukokortikoidy, a to již od hodnoty BMD - T skóre nižší než -1,5. Teriparatid je stále možné aplikovat ženám a nově i mužům s osteoporózou, kteří splňují poměrně přísná indikační kritéria. Je možné jej podávat i pacientům, u nichž se vyvinila osteoporóza v souvislosti s léčbou glukokortikoidy, která trvá minimálně půl roku při minimální dávce 5 mg prednisonu denně, pokud T skóre bederní páteře je nižší než -2,5.

"Doufejme, že v blízké budoucnosti dostaneme do rukou denosumab, nový přípravek fungující na antiresorpčním principu. Oproti bisfosfonátům má podstatně odlišný mechanismus účinku a prohloubený antiremodelační potenciál, který je ovšem reversibilní; jeho aplikace má patrně i některé další výhodné efekty," uzavírá J. Rosa.

Zdroj: Medical Tribune