Nové možnosti terapeutického ovlivnění systému RAAS

Klíčová úloha reninu, resp. systému (pro)renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) v regulaci intravaskulárního objemu, arteriálního krevního tlaku a kardiovaskulárních funkcí je známa již dlouhou dobu. S postupem doby přibývaly též poznatky o existenci lokálních, tkáňových systémů RAAS a úloze těchto systému v metabolických pochodech (např. vliv RAAS tukové tkáně na inzulinovou rezistenci), imunologických procesech a zánětlivých reakcích. Poznatky o patofyziologické úloze nadměrné aktivace osy RAAS v genezi esenciální hypertenze vedly k vývoji vysoce potentních antihypertenziv inhibujících angiotensin konvertující enzym (ACEI) a posléze i látek blokujících receptory AT₁ pro angiotensin II (sartany). V souladu s výše uvedenými poznatky o úloze RAAS je působení obou skupin léčiv u hypertoniků komplexní a doposud ne do detailu prozkoumáno. Nevýhodou ACEI a sartanů je, že působí kompenzační zvýšení plazmatické reninové aktivity, jež je považována za nezávislý faktor kardiovaskulárního rizika. Pozornost se proto obrací na ovlivnění prvního kroku celé osy - inhibici reninové aktivity.

(Pro)renin jako klíčová molekula

Renin je proteáza štěpící angiotensinogen na angiotensin I, je syntetizován v enzymaticky neaktivní formě jako prorenin. Z nepříliš jasného důvodu jsou plazmatické koncentrace proreninu u lidí výrazně vyšší, než je tomu u reninu. Prorenin je aktivován na enzymaticky funkční formu (renin) dvěma způsoby - proteolyticky v ledvinách odštěpením N-terminálního peptidového řetězce, který blokuje katalytické místo nebo neproteolyticky změnou konformace, kdy dojde k odkrytí aktivního místa. Na rozdíl od angiotensinogenu a angiotensinů produkovaných lokálně ve tkáních nejsou důkazy o tom, že by i renin byl produkován na této úrovni. Podle současné koncepce je renin v organismu generován v juxtaglomerulárních buňkách ledvin, kde dochází k proteolytickému štěpení proreninu. Odtud je pak uvolňován do cirkulace a posléze proniká (proces je pravděpodobně zprostředkovaný receptory) do tkání. To též vysvětluje, proč koncentrace reninu ve tkáních výrazně převyšuje koncentraci v plazmě. Dalším krokem ke komplexnějšímu poznání biologie reninu a systému RAAS se staly nedávné pokusy Nguyena a kol., které vedly k objevu buněčného receptoru pro (pro)renin. Receptory jsou lokalizovány zejména na mesangiálních buňkách lidských ledvin, ale též např. v subendoteliální vrstvě renálních a srdečních tepen, v CNS a játrech. Vazba reninu na receptor vede ke čtyř- až pětinásobnému zvýšení jeho enzymatické aktivity. Rovněž prorenin je schopen vazby na tento receptor a po svém navázání vykazuje stejné účinky jako renin (neproteolytická aktivace). V myším modelu nadměrné exprese těchto receptorů byl v jejich bezprostřední blízkosti identifikován i membránově vázaný ACE a taktéž receptory AT₁ a AT₂. Toto uspořádání vytváří vysoce výkonný systém patologické produkce tkáňového angiotensinu. Kromě toho je vazba (pro)reninu na receptor spojena s aktivací intracelulárních mitogenních drah, které realizují svůj patologický účinek nezávisle na tvorbě angiotensinu. Existence receptorové aktivace proreninu může vysvětlovat jeho patofyziologický efekt pozorovaný v rámci řady studií u diabetiků. Uvedené studie totiž zjistily výraznou koincidenci mezi zvýšenou plazmatickou koncentrací proreninu a začátkem mikrovaskulárního poškození odpovědného za vznik diabetické nefropatie a retinopatie, přičemž pozorované zvýšení koncentrací proreninu a mikrovaskulární poškození nebylo nutně spjato s hypertenzí. Toto zjištění má nesmírný význam, neboť budou-li inhibitory reninu schopny tuto sekvenci narušit, mohou se stát významnou součástí prevence rozvoje diabetické nefropatie a retinopatie - hlavních příčin chronického renálního selhání a slepoty v rozvinutých zemích.

První přímý inhibitor

Výzkum a vývoj direktních inhibitorů reninu byl provázen řadou obtíží. Vysoké náklady na syntézu těchto látek, nízká a variabilní biologická dostupnost, nepřítomnost vhodného zvířecího modelu pro testování i úspěch sartanů, to vše mělo nepříznivý vliv. Pokroky v oblasti RTG krystalografie a následné využití této metody při rekonstrukci katalytického místa molekuly reninu vedly nakonec k úspěšné syntéze několika látek schopných inhibovat jeho enzymatickou aktivitu. Přímá inhibice reninu v sobě teoreticky skrývá řadu potenciálních výhod. Za prvé, reakce katalyzovaná reninem je iniciálním a limitujícím krokem v celé kaskádě. Za druhé, inhibitory reninu významně snižují plazmatickou reninovou aktivitu, která, jak zmíněno výše, představuje rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. Konečně renin vykazuje výraznou specificitu pro svůj substrát, čímž se výrazně redukuje riziko nežádoucích interakcí. Z připravených sloučenin zatím nejvíce pokročil vývoj aliskirenu firmy Novartis, který byl již schválen pro klinické použití při léčbě esenciální hypertenze v USA i v Evropě.

Aliskiren (Rasilez) je perorálně účinný, nízkomolekulární nepeptidový přímý inhibitor reninu. Jde o hydrofilní sloučeninu výrazně odolnou vůči biodegradaci peptidázami ve střevě, cirkulaci anebo v játrech. Po vstřebání vykazuje zanedbatelný first-pass efekt. Eliminační poločas je dlouhý a umožňuje podávání jednou denně. Vylučování se děje převážně stolicí, ledvinami je vylučováno méně než 10 % podané látky. Vzhledem k vysoké specificitě pro cílovou strukturu a potentní blokádě nehraje jeho nízká biologická dostupnost (kolem 2-3 %) ve farmakologickém účinku žádnou podstatnou roli. Na rozdíl od ostatních látek blokujících systém RAAS snižuje plazmatickou reninovou aktivitu cca o 50 až 80 %, což může činit aliskiren velmi atraktivní látkou pro kombinovanou terapii s ACEI nebo sartany.

Zdroj: