Nové možnosti prevence rekurence tromboembolické nemoci

V druhé polovině února se do pražského hotelu Diplomat sjeli odborníci věnující se kardiovaskulární a cévní problematice na 41. angiologické dny s mezinárodní účastí. V celosvětové premiéře zde byly prezentovány výsledky studie SURVET, která hodnotila účinnost a bezpečnost sulodexidu v sekundární prevenci tromboembolické nemoci (TEN).

Sympozium otevřel významný zahraniční host prof. Giuseppe Andreozzi, angiolog z univerzitní kliniky v italské Padově, hlavní investigátor klinické studie SURVET a také první autor publikace jejích výsledků, zveřejněných koncem loňského roku v renomovaném časopise Circulation: „Podávání sulodexidu představuje jednu z velmi zajímavých a zároveň bezpečných možností léčby chronického žilního onemocnění vzniklého v důsledku tromboembolické příhody. Tato látka již prokázala vysokou účinnost v řadě klinických situací. Nejnověji ji potvrdila ve studii SURVET, jež přináší data o dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti sulodexidu v sekundární prevenci TEN,“ uvádí G. Andreozzi.

Sulodexid lze charakterizovat jako lék s pleiotropním účinkem, který má antitrombotický a profibrinolytický efekt, snižuje viskozitu krve a vykazuje i endotel protektivní aktivitu. Z osmdesáti procent je tvořen heparansulfátem, z dvaceti procent dermatansulfátem. Mechanismus jeho účinku je komplexní, prvně jmenovaná komponenta vykazuje mj. interakci s antitrombinem, druhá s heparinovým kofaktorem II. Obě součásti sulodexidu aktivují uvolňování tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA) a tlumí aktivitu jeho inhibitoru (PAI), přitom se obě komponenty vstřebávají stejnou rychlostí a navzájem potencují svůj účinek.

Studie SURVET rozšiřuje klinické možnosti sulodexidu

Cílem multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované mezinárodní studie „SURVET: Sulodexid v prevenci rekurence žilního tromboebolismu“ bylo ověřit, jaký vliv má po ukončení standardní antikoagulace následná léčba sulodexidem na výskyt rekurencí žilního tromboembolismu (VTE), posttrombotického syndromu, kardiovaskulárních příhod a závažného či klinicky relevantního krvácení. Práce sledovala celkem 615 nemocných po první epizodě neprovokované žilní trombózy nebo plicní embolie, kteří dostávali antikoagulační terapii zahrnující warfarin. Tato terapie probíhala 3–12 měsíců a po jejím ukončení byli pacienti randomizováni k podání sulodexidu v dávce 500 LSU dvakrát denně nebo placeba za stejných podmínek. Celkově léčba trvala dva roky. „Hlavním výsledkem studie SURVET je statisticky významné snížení rizika žilního tromboembolismu v aktivně léčené skupině ve srovnání s placebem. Rekurence TEN se vyskytla u patnácti (4,9 procenta) pacientů léčených sulodexidem v porovnání s třiceti (9,7 procenta) nemocnými v placebové větvi (HR = 0,49; p = 0,02). Ani v jedné skupině nedošlo k žádné epizodě závažného krvácení, vyskytli se pouze dva pacienti s malým, nezávažným krvácením – po jednom v každé skupině. Sulodexid byl velmi dobře tolerován, ve výskytu nežádoucích účinků nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl,“ vypočítává hlavní závěry studie SURVET MUDr. Karel Roztočil, CSc., z pražského IKEM a dodává, že její výsledky významně rozšiřují současné indikace sulodexidu o další skupinu nemocných.

Dlouhodobá antikoagulace ve světle EBM

Žilní trombóza představuje chronické celoživotní onemocnění, které má významný sklon k recidivám. Pravděpodobnost opakovaného výskytu se liší v závislosti na typu první příhody a přítomnosti rizikových a dalších provokujících faktorů. U rizikových jedinců může roční pravděpodobnost výskytu dosahovat až deseti procent. Velmi spolehlivou prevencí rekurence VTE je antikoagulační léčba. Ochrana před opakovanou tromboembolickou příhodou však není stoprocentní, například v registru RIETE došlo k rekurenci VTE až u sedmi procent pacientů, kteří užívali antikoagulační léčbu.

Jednotlivé účinné látky, které se v sekundární prevenci recidivy VTE používají, v další části sympozia srovnal na základě dat z klinických studií MUDr. Jiří Matuška z Medi Centra Hodonín. „Práce, které by se systematicky věnovaly prevenci rekurence VTE, nejsou dlouhodobě v centru pozornosti klinického výzkumu. Nepřekvapí proto, že doporučení odborných společností na toto téma jsou spíše vágní. Guidelines ACCP (American College of Chest Physicians) z roku 2012 popisují parenterální antikoagulaci heparinovými přípravky, které jsou následovány antagonisty vitaminu K, ale podrobněji se o další extenzi terapie příliš nezmiňují. U pacientů s vysokým rizikem krvácení by antikoagulační léčba měla být podávána po dobu tří měsíců. U těch, kteří mají riziko krvácení střední nebo nízké, ji lze podávat prolongovaně s tím, že je třeba individuálně posoudit poměr rizika a prospěchu. Aktualizovaná doporučení ACCP z roku 2015 říkají, že kyselinu acetylsalicylovou (ASA) je lepší podávat než nepodávat, a to s vědomím, že je méně efektivní než antikoagulace. Při podávání ASA je však nutné pečlivě zvážit riziko krvácení.“

Hodnocení sulodexidu přinesla již více než deset let stará práce Joaquína Lasierra Cirujedy a kol. (Angiology 2006;57(1):53–64). Jednalo se o srovnání sulodexidu a acenkumarolu v sekundární prevenci u pacientů, kteří prodělali hlubokou žilní trombózu. Nemocní byli randomizováni po iniciální desetidenní bazální terapii nízkomolekulárním heparinem a nízkodávkovanou urokinázou. Následně dostávali buď sulodexid, anebo acenkumarol po dobu tří měsíců. Hodnocena byla rekurence hluboké žilní trombózy a rekanalizace žil dolních končetin stanovená pomocí duplexní ultrasonografie, a to jak po třech měsících terapie, tak po uplynutí dalších tří měsíců bez léčby. Obě látky vykázaly velmi podobné výsledky účinnosti ve smyslu prevence rekurence VTE a rekanalizace; ve větvi se sulodexidem se ale nevyskytl žádný případ krvácení, na rozdíl od skupiny léčené kumarolem, kde byl zaznamenán jeden případ velkého a devět případů malého krvácení.

Podobné výsledky přinesla také analýza dat z registru SanVal hodnotících podání sulodexidu v prevenci hluboké žilní trombózy (Errichi BM et al., Angiology 2004;55(3):243–249). Do této analýzy bylo zahrnuto 405 pacientů se středním až vysokým rizikem TEN, kteří užívali po dobu šesti měsíců standardní antikoagulaci a následně byli randomizováni k léčbě sulodexidem nebo placebem po dobu 24 měsíců. „Ve skupině léčené sulodexidem byl zaznamenán signifikantně nižší počet rekurencí žilní trombózy jak po dvanácti, tak po 24 měsících terapie, kdy byla rekurence zaznamenána pouze u 7,4 procenta pacientů v sulodexidové větvi, oproti tomu v kontrolní placebové skupině se vyskytla u 17,9 procenta nemocných,“ popisuje J. Matuška výsledky analýzy registru SanVal, které potvrdily potenciál sulodexidu. Data o účinnosti v sekundární prevenci žilní trombózy mají i další léčiva používaná k dlouhodobé antikoagulaci. Účinek kyseliny acetylsalicylové (ASA) byl po ukončení úvodní antikoagulace sledován ve studiích WARFASA a ASPIRE. Ukázalo se, že ASA snižuje riziko VTE oproti placebu asi o 32 procent s tím, že zvyšuje riziko krvácení. Tzv. nová antikoagulancia (NOAC) podle studií EINSTEIN‑EXT (s rivaroxabanem), AMPLIFY‑EXT (s apixabanem) a RE‑SONATE (s dabigatranem) snížila riziko opakování trombotické příhody mnohem výrazněji – o více než 80 procent. Tato vysoká účinnost však byla vykoupena zvýšeným rizikem krvácivých příhod, které podle některých již zmíněných studií bylo i několikanásobné (RE‑ ‑SONATE, EINSTEIN‑EXT).

A jak si v tomto srovnání stojí sulodexid? Podle výsledků studie SURVET snižuje riziko rekurence VTE asi o 50 procent, nicméně jeho podání je, na rozdíl od ASA i NOAC, velmi bezpečné a jeho dlouhodobé užívání je z hlediska výskytu klinicky relevantního krvácení téměř srovnatelné s placebem. „Dá se tedy říci, že většina přípravků, které jsou velmi efektivní v prevenci rekurence VTE, současně zvyšuje riziko krvácení, což neplatí pouze u sulodexidu,“ uzavírá J. Matuška.

Ovlivnění koagulačního systému v dlouhodobé prevenci TEN

Detailnějšímu popisu celého procesu hemostázy a možnostem jeho ovlivnění pomocí sulodexidu se v další přednášce věnovala doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Připomněla, že pohled na proces koagulace in vivo se v poslední době poněkud modifikoval. Podle tzv. nového modelu koagulace probíhá ve třech fázích – iniciace, amplifikace prokoagulačního signálu a propagace (rozšíření) tvorby trombinu, která vede až ke vzniku nerozpustné fibrinové sítě stabilizující trombus. „Při vzniku trombu v žilním řečišti hraje pravděpodobně velkou roli aktivace endotelu a následná adheze leukocytů, trombocytů a mikrovezikulí s obsahem tkáňového faktoru. V dalším kroku již nastává exprese tkáňového faktoru na leukocytech a aktivace koagulační kaskády, která má za následek proběhnutí celého koagulačního procesu a vznik trombu s vysokým obsahem fibrinu,“ shrnuje ve stručnosti časovou posloupnost vzniku krevní sraženiny v hlubokém žilním systému J. Hirmerová. Při poruše přirozené rovnováhy mezi prokoagulačními, antikoagulačními a fibrinolytickými faktory vzniká hyperkoagulační stav, který hraje, spolu s aktivací endotelu a stázou krve v cévním řečišti, hlavní roli v patofyziologii TEN. Při její prevenci a léčbě se v klinické praxi využívají antikoagulancia, která zasahují na různých místech koagulační kaskády.

Podobně jako heparin (a z něj odvozené látky) patří mezi léčiva užívaná k ovlivnění krevní srážlivosti také sulodexid, a to především díky svému antitrombotickému, endotel protektivnímu a reologickému účinku. Sulodexid navíc přispívá i k ochraně a obnovení cévní stěny a je u něj popisován také hypolipidemický účinek. Po jeho podávání je modulace hemostázy podmíněna několika mechanismy, hlavně inhibicí faktoru Xa, profibrinolytickým působením a snížením nadměrné koncentrace fibrinogenu. Vede však k méně výraznému ovlivnění koagulační kaskády, což se v praxi projevuje nižším rizikem krvácení ve srovnání s jinými léky. Po orálním podání sulodexidu nebyly zaznamenány změny v globálních testech koagulace, což ukazuje na jeho nízký potenciál krvácivých komplikací.

„Sulodexid tak díky svému pleiotropnímu působení vhodně rozšiřuje možnosti dlouhodobé farmakologické profylaxe hluboké žilní trombózy a může být lékem volby pro pacienty se středním rizikem rekurence tromboembolické příhody a také pro vysoce rizikové nemocné s výrazným sklonem ke krvácení,“ uzavírá J. Hirmerová.

Postavení sulodexidu v klinické praxi

Poslední sdělení, kterého se ujal MUDr. Martin Holý z Interního oddělení Nemocnice České Budějovice, bylo věnováno klinické rozvaze nad sekundární prevencí rekurence VTE u různých typů pacientů a tomu, jaké postavení by při rozhodování o dlouhodobé antikoagulaci mohl zaujmout sulodexid. Klíčovou roli při těchto úvahách hraje stratifikace rizika recidivy VTE. „Při stanovení rizika hodnotíme typ tromboembolické příhody – zda je spontánní, či provokovaná, distální, nebo proximální, první, či opakovaná. Dále je třeba zvažovat přítomnost různých rizikových a provokujících faktorů a to, jaké tromboembolická příhoda zanechala následky. V neposlední řadě jsou důležité i charakteristiky pacienta, jeho pohlaví a věk, zda je ochotný spolupracovat při dlouhodobé terapii atd.,“ vypočítává M. Holý oblasti, na které je nutné se při stratifikaci rizika rekurence zaměřit. Spontánní, neprovokované tromboembolické příhody recidivují cca 2,5× častěji než provokované, zejména jedná‑li se o proximální VTE a segmentální plicní embolie (PE). „Pokud se jedná o VTE s jasným vyvolávajícím faktorem, je namístě limitovaná tříměsíční terapie a následná profylaxe pouze v indikovaných rizikových situacích. Podobně postupujeme u spontánních menších tromboembolických příhod lokalizovaných distálně,“ vysvětluje postup u nízkorizikových pacientů M. Holý. Naopak pacienti s vysokým rizikem rekurence VTE, tedy ti s recidivou velké spontánní proximální trombózy či velké PE, u nichž přetrvávají závažné rizikové faktory recidivy (malignita, těžká trombofilie, těžká neodstranitelná žilní abnormalita), nebo ti s první spontánní tromboembolickou příhodou, která ohrožovala jejich život či hrozila ztrátou končetiny, pokračují trvale v plnohodnotné antikoagulační terapii. K tomu se doporučuje v pravidelných intervalech přehodnocovat přínos a rizika této léčby. Limitovaná tříměsíční antikoagulace následovaná profylaxí v rizikových situacích je podle M. Holého u těchto nemocných namístě tehdy, pokud hrozí vysoké riziko krvácení.

„Největší otazníky z pohledu dlouhodobé antikoagulace nastávají u nemocných se středním rizikem rekurence. To jsou pacienti po první spontánní velké tromboembolické příhodě nebo při recidivě spontánní distální hluboké žilné trombózy. U těchto nemocných zvažujeme buď limitovanou tříměsíční terapii, anebo trvalou antikoagulační léčbu. Podle metaanalýz totiž prolongování časově limitované terapie nedokáže pozdější recidivě zabránit. Při rozhodování o délce antikoagulace bereme v úvahu míru rizika rekurence, hodnocení rizika velkého krvácení a také preference pacienta i lékaře,“ uvádí M. Holý s tím, že zvýšené riziko rekurence existuje obecně u mužů, dále u nemocných s proximální VTE, s patologickou hodnotou D‑dimerů po vysazení léčby a přítomnými známkami závažného posttrombotického syndromu. Podceňovat však nelze ani jednotlivé rizikové faktory krvácivých příhod, protože nezanedbatelné riziko krvácení není pouze u warfarinu, ale také u ASA a NOAC.

Výjimkou je v tomto ohledu pouze sulodexid, který ještě navíc, díky pleiotropním účinkům, redukuje otoky a zlepšuje hojení bércových ulcerací u chronické žilní insuficience a při současné ischemické chorobě dolních končetin nabízí symptomatickou terapii klaudikací.

Sulodexid tak představuje ideální možnost extendované prevence VTE pro středně rizikové nemocné, jejichž riziko rekurence tromboembolické příhody je významné. Sulodexid se dále nabízí jako dobrá alternativa u vysoce rizikových pacientů s výrazným sklonem ke krvácení. Zároveň jde o látku vhodnou pro starší pacienty, kteří jsou obecně rizikovější, a dále pro ty, již dlouhodobou antikoagulaci warfarinem z jakéhokoli důvodu odmítají či se věnují rizikovému sportu. Sulodexid by mohl být dobrou volbou i pro osoby s nižším rizikem rekurence, které jsou spíše anxiózní a obávají se zůstat bez jakéhokoliv zajištění. „U uvedených skupin pacientů je léčba sulodexidem efektivní, bezpečná a nabízí jim pocit jistoty. Vždy ji ale indikujeme až po dokončení minimálně tříměsíční standardní antikoagulační terapie,“ uzavírá M. Holý.

Zdroj: