Nové možnosti léčby chronického zánětu spojeného s CHOPN

S o u h r n

V článku jsou uvedena některá epidemiologická data o chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a popsána patogenetická podstata této nemoci. Jde o zánětlivou reakci na vdechované plyny a částice a hlavními buňkami podílejícími se na něm jsou neutrofily, makrofágy a CD8+ T-lymfocyty. Dále je popsán efekt cAMP, který potlačuje aktivitu imunocytů a zánětlivých buněk, má bronchodilatační účinek na dýchací cesty a moduluje plicní nervové činnosti. Na závěr je popsán protizánětlivý účinek inhibitorů fosfodiesterázy a jejich uplatnění v léčbě CHOPN. Výsledky studií provedených se selektivním inhibitorem fosfodiesterázy 4, roflumilastem, prokázaly pozitivní dopad na průběh CHOPN. Roflumilast je určen pro udržovací léčbu těžké CHOPN (postbronchodilatační hodnota FEV1 < 50 %) spojené s chronickou bronchitidou u dospělých s častými exacerbacemi v anamnéze, k rozšíření spektra bronchodilatační léčby.

Kličová slova: patogeneze CHOPN / protizánětlivý účinek inhibitorů fosfodiesterázy / roflumilast

S u m m a r y

The article describes some epidemiological data on COPD and pathogenetic nature of the disease. It is an inflammatory response to inhaled gases and particles, the main cells involved in it are neutrophils, macrophages and CD8 lymphocytes. We also describe the effect of cAMP, which suppresses the activity of immunocytes and inflammatory cells, has the bronchodilator effect on airways and modulates pulmonary nerve activity. Finally, we describe an anti‑inflammatory effect of phosphodiesterase inhibitors and their use in the treatment of COPD. Results of studies with a selective inhibitor of phosphodiesterase 4, roflumilast, showed a positive effect on the course of COPD. Roflumilast is intended for maintenance treatment of severe COPD (postbronchodilator FEV1 <50%) associated with chronic bronchitis in adults with a history of frequent exacerbations, extending the range of bronchodilator therapy.

Key words: pathogenesis COPD/ anti-inflammatory effect of phosphodiesterase inhibitors / roflumilast

___________________________________________________________________________________________________

Úvod

Podle posledních odhadů Světové zdravotnické organizace z roku 2007 trpí chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) ve světě 210 milionů lidí, z nich 80 milionů má středně těžkou a těžkou formu nemoci a ročně na ni zemřou tři miliony. V nejbližších deseti letech se očekává, že počet úmrtí na CHOPN se zvýší o 30 % a do roku 2030 se má CHOPN stát třetí nejčastější příčinou úmrtí.

Podle ročenky oboru Pneumologie a ftizeologie bylo v ČR v roce 2009 dispenzarizováno u plicních specialistů pro chronickou bronchitidu 199 925 a pro emfyzém 54 326 nemocných. Přitom v lehkém stadiu CHOPN bylo 31 % nemocných, ve středním stadiu 39 %, v těžkém 22 % a ve velmi těžkém stadiu CHOPN 8 % nemocných. Na CHOPN zemřelo v uvedeném roce 2 290 osob. Podle dřívějších odhadů je v ČR cca 700 000 až 800 000 nemocných s CHOPN.

Zánět a chronická obstrukční plicní nemoc

Patogenetickým podkladem CHOPN je zánětlivý proces v dýchacích cestách, v plicích a v plicních cévách. Abnormální zánětlivá reakce je reakcí na vdechování škodlivých látek, jako je zejména cigaretový kouř a prach, které způsobují strukturální změny v plicním parenchymu a zúžení malých dýchacích cest. Zánět je dále zhoršován oxidačním stresem.

Některé studie naznačují souvislost mezi stupněm zánětu a frekvencí a tíží exacerbací. Bylo prokázáno, že u pacientů s CHOPN s častými exacerbacemi jsou výraznější zánětlivé změny dýchacích cest již ve stabilizovaném stavu a během exacerbace dochází k jejich dalšímu zintenzivnění.

Na obrázku 1 dle Hogga je znázorněna souvislost mezi stupněm CHOPN a zánětlivou infiltrací.

Chronický zánět při CHOPN je jiný než zánět při astmatu

Během studia patogeneze CHOPN bylo nejprve prokázáno, že se jedná o zánětlivé onemocnění, a následně byly poznávány jeho charakteristické znaky. Chronický zánět dýchacích cest je společným patogenetickým podkladem jak bronchiálního astmatu, tak i CHOPN, jsou mezi nimi ale významné rozdíly. Liší se v zastoupení zánětlivých buněk i typu mediátorů v zánětu zúčastněných.

Hlavními zánětlivými buňkami u pacientů s CHOPN jsou makrofágy, CD8+ T‑lymfocyty a neutrofily. Makrofágy jsou výrazně zmnoženy v lumen dýchacích cest, v plicním parenchymu a v bronchoalveolární lavážní tekutině. Ve stěně dýchacích cest i v plicích je zvýšený poměr CD8+/CD4+ T‑lymfocytů. Neutrofily jsou zmnoženy ve sputu a jejich počet roste s progresí onemocnění. V patogenezi astmatického zánětu se účastní především žírné buňky, CD4 T- lymfocyty a eosinofily.

Tyto rozdíly v typech zánětu mohou vyvolávat rozdílnou odpověď na léčbu. U nemocných s CHOPN obvykle pozorujeme pouze omezený účinek inhalačních kortikosteroidů ve srovnání s jejich dobrou účinností u bronchiálního astmatu.

Ve studii publikované v časopise Thorax v roce 2000 vyšetřovali počet a typ buněk a cytokinů ve sputu nemocných se stabilní CHOPN a během exacerbace. Bylo zjištěno, že nemocní ve stabilizovaném stavu s třemi a více exacerbacemi za rok měli vyšší hodnotu IL‑6 a IL‑8 než nemocní se dvěma nebo méně exacerbacemi za rok. Během exacerbace pak došlo k dalšímu navýšení IL‑6, nikoli však IL‑8. Hodnota IL‑8 ve sputu však korelovala s dobou, po kterou exacerbace trvala. Autoři uzavírají, že hodnoty cytokinů ve sputu nemocných ve stabilizovaném stavu mohou být použity k predikci frekvence a závažnosti budoucích exacerbací.

Jiná nedávná studie ukázala, že počet exacerbací CHOPN koreloval s intenzitou kašle a produkcí sputa. U nemocných s přítomností těchto obtíží byly častější lehké i hospitalizaci vyžadující exacerbace. Dvě a více exacerbací mělo 55 % pacientů s chronickým kašlem a s produkcí sputa, ale jen 22 % pacientů bez chronického kašle a bez vykašlávání. Nemocní s častými exacerbacemi mají rychlejší úbytek ventilačních ukazatelů, horší kvalitu života, častěji jsou hospitalizováni a mají vyšší mortalitu.

Z výše uvedeného vyplývá, že zánět je hlavním patogenetickým rysem CHOPN, i to, jaký význam má pro nemocné snížení počtu exacerbací.

Funkce cyklického adenosinmonofosfátu a možnost ovlivnění jeho hodnoty inhibicí fosfodiesterázy

Fosfodiesterázy (PDE) jsou skupinou izoenzymů, které metabolizují intracelulární cyklický adenosinmonofosfát (cAMP) a cyklický guanosinmonofosfát (GMP), čímž významně ovlivňují jejich účinky.Fosfodiestráza 4 (PDE4) je hlavním izoenzymem, který metabolizuje (snižuje množství) cyklického AMP v zánětlivých a imunitních buňkách, v plicním parenchymu, nervech i v hladkých svalech dýchacích cest.

Cyklický AMP je „second messenger“, „druhý posel“, důležitý v mnoha biologických procesech. Je derivován z adenosintrifosfátu (ATP) a metabolizován na 5'AMP. V plicích se podílí na regulaci aktivity zánětlivých buněk, ovlivňuje mukociliární clearance, může regulovat fibrózní přestavbu plic a remodelaci plicních cév. cAMP potlačuje aktivitu imunocytů a zánětlivých buněk, jako jsou neutrofily, T‑lymfocyty a makrofágy, má bronchodilatační účinek na dýchací cesty (relaxace hladké svaloviny) a moduluje plicní nervové funkce. Zvýšení intracelulární koncentrace cAMP potlačuje efektivitu prozánětlivých mediátorů, jako je TNFα. Degradace cAMP na 5'AMP je katalyzována PDE. cAMP‑specifická PDE4 se vyskytuje ve všech zánětlivých buňkách a v několika dalších buněčných elementech zapojených do patogeneze CHOPN. Jednoduše řečeno, se snížením intracelulární koncentrace cAMP stoupá aktivita zánětlivých buněk.

Ovlivnit zánětlivé pochody při CHOPN tímto způsobem se stalo impulsem pro hledání nových léčiv na tuto chorobu již před mnoha lety (molekula roflumilastu byla nalezna v roce 1993). Principem působení těchto nových látek je inhibice PDE4 s následným zvýšením intracelulární koncentrace cAMP vedoucí ke snížení zánětlivé buněčné aktivity.

Preklinické výzkumy ukázaly, že inhibice PDE4 může ovlivňovat tři hlavní složky CHOPN: bronchokonstrikci, hypersekreci hlenu v dýchacích cestách a remodelaci. Vedle hlavního účinku inhibice PDE4 (snížení metabolismu cAMP) snižují nová léčiva nadprodukci hlenu tím, že inhibují overexpresi mucinu 5AC indukovanou receptorem epidermálního růstového faktoru (EGFR). Inhibice PDE4 může také vést k minimalizaci remodelace dýchacích cest potlačením uvolňování TNFα.

Souhrnně řečeno, inhibice PDE4 vede ve svém důsledku ke snížení metabolické degradace cAMP a k jeho zvýšené intracelulární koncentraci, dále dochází k větší aktivaci proteinkinázy A, která zvyšuje fosforylaci proteinů. Tento řetězec biochemických reakcí a fyziologických procesů pak vede k:

- inhibici zánětlivých buněčných funkcí, jako je proliferace, uvolňování cytokinů, chemokinů, kyslíkových radikálů, metabolitů kyseliny arachidonové, inhibice chemotaxe a uvolňování proteáz;

- podpoře normální tvorby buněk epitelu dýchacích cest s fyziologickou mukociliární clearance;

- regulaci funkce plicních fibroblastů a zmírnění fibrotické reakce;

- inhibici proliferace buněk hladkého svalstva v plicních arteriích, zlepšení endoteliální integrity a snížení remodelace plicních cév.

Protizánětlivá léčba CHOPN

Poznání podstaty a rizika zánětlivých změn u nemocných s CHOPN tedy mělo za následek hledání protizánětlivých léčiv pro tuto nemoc. Předpokládaným modelem byl dobrý účinek inhalačních kortikosteroidů (IKS) u bronchiálního astmatu. U CHOPN se však v mnoha studiích opakovaně prokázal pouze malý přínos IKS spočívající především ve snížení počtu exacerbací ve III. a IV. stadiu CHOPN. Příčinou rozdílné efektivity je nejspíše predominance CD68+ makrofágů, CD8+ T lymfocytů a neutrofilů při onemocnění CHOPN, a naopak predominance eosinofilů a CD4+ T lymfocytů u astmatu.

Dosavadní léčebné modality u CHOPN skýtaly pouze symptomatickou úlevu bez zastavení poklesu ventilačních parametrů (FEV1 deklinace) a s jen malým ovlivněním frekvence exacerbací.

Zdá se, že by tyto účinky mohla mít nová léčiva ovlivňující zánětlivou podstatu CHOPN, tedy inhibitory PDE4. Existuje jedenáct tříd fosfodiesteráz, z nichž inhibice PDE4 je zodpovědna za většinu protizánětlivého působení.10 Již 70 let se v léčbě astmatu a CHOPN používají theofyliny, slabé neselektivní inhibitory PDE. Jejich účinnost (bronchodilatace) je limitována úzkým terapeutickým rozmezím, závažnými nežádoucími účinky a lékovými interakcemi. Byl u nich rovněž prokázán slabý protizánětlivý účinek v dávkách nižších, než jaké se používají u bronchodilatancií.

Novou protizánětlivou látkou používanou v léčbě CHOPN je roflumilast. Jde o nexantinový přípravek selektivně působící na PDE4, který nemá omezení podobná theofylinům. Před schválením indikace pro léčbu nemocných s CHOPN prošel dlouhým preklinickým i klinickým zkoušením. Chemicky jde o 3‑(cyclopropylmethoxy) ‑N‑(3,5‑dichloropyridin‑4‑yl) ‑4(difluoromethoxy) benzamid.

V inhibici PDE4 je účinný jak roflumilast, tak jeho metabolit N‑oxid. PDE4 se vyskytuje u člověka ve více než 50 variantách, které jsou kódovány čtyřmi geny PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D. Enzymy jsou specifické pro metabolismus cAMP a vyskytují se ve všech imunitních a prozánětlivých buňkách účastnících se patogeneze CHOPN. Po průkazu protizánětlivého a imunomodulačního účinku inhibitoru PDE4 roflumilastu na všechny subtypy PDE4 (při současné inaktivitě proti PDE1, 2, 3, 5 a 7) začal výzkum jeho použití pro nemocné s CHOPN.

Jiné typy inhibitorů PDE4, cilomilast a V‑11294A, byly účinné zejména na PDE4D a z výzkumu v indikaci CHOPN byly staženy pro četné nežádoucí účinky (např. gastrointestinální) a nedostatečnou účinnost.

Farmakodynamika roflumilastu, preklinická a klinická data

Preklinicky zjištěné protizánětlivé účinky inhibitoru PDE4 vedly k jeho zkoušení v indikaci léčby CHOPN. PDE4 se vyskytuje s výjimkou trombocytů ve všech prozánětlivých buňkách, dále se vyskytují různé varianty PDE4 v buňkách hladké svaloviny dýchacích cest, v epiteliích a fibroblastech. Ve studiích na myších a morčatech vystavených kouři roflumilast významně snížil počet plicních neutrofilů, eosinofilů, lymfocytů a makrofágů, zvýšil IL‑10, dokázal zabránit vzniku plicního emfyzému a snížil koncentraci proteinů v bronchoalveolární tekutině. V kontrolní skupině exponovaných myší a morčat dokázal methylprednisolon pouze snížit počet eosinofilů. Z pokusů in vitro vyplynulo, že roflumilast má mnohočetné pozitivní účinky na patogenetické mechanismy CHOPN a mohl by zabránit poklesu ventilačních funkcí.

Inhibitory PDE4 jsou zkoumány déle než 20 let, avšak přesný mechanismus jejich účinku není dosud zcela objasněn. Je prokázáno, že v pokusech na zvířatech roflumilast nedokázal ochránit před bronchokonstrikcí indukovanou leukotrienem D4 a 5‑hydroxytryptaminem, a nebyl prokázán ani jeho bronchodilatační účinek u nemocných s CHOPN. Příznivé ovlivnění průběhu CHOPN je tedy výsledkem jeho protizánětlivého účinku. Ve čtyřtýdenní studii s 38 nemocnými s CHOPN bylo prokázáno, že roflumilast v dávce 500 μg denně snížil absolutní počet neutrofilů v indukovaném sputu o 36 %, eosinofilů o 50 % a lymfocytů o 35 %. Kromě toho snížil hodnoty i eosinofilního kationického proteinu (ECP), IL‑8, neutrofilní elastázy a α2‑makroglobulinu, dále byla snížena produkce TNFα o 10,4 %. Tyto protizánětlivé účinky byly provázeny významným zlepšením FEV1 ve srovnání s placebem.

Farmakokinetické vlastnosti byly zkoušeny v mnoha studiích u zdravých dobrovolníků i nemocných s CHOPN. Roflumilast se při perorálním podání rychle vstřebává, vrcholová koncentrace v plazmě byla dosažena zhruba po jedné hodině; z 98 % se roflumilast váže na proteiny; stabilní koncentrace dosáhl po čtyřdenním podávání, střední doba eliminace byla 17 hodin. Asi 90 % účinku léku je zprostředkováno metabolitem roflumilastu N‑oxidem. Roflumilast je metabolizován v systému cytochromu P450, konjugací s kyselinou glukuronovou a je vylučován močí.

Klinické zkoušky s roflumilastem byly u nás popsány v časopisu Studia pneumologica et phthiseologica v roce 2010. Výsledky nejvýznamnějších studií byly publikovány v časopise Lancet v roce 2009. V jednoleté studii posuzující efektivitu roflumilastu v porovnání s placebem u nemocných starších než 40 let s FEV1/FVC < 70 % a postbronchodilatační FEV1 < 50 % byl prokázán účinek roflumilastu na ventilační funkce i na snížení exacerbací. Ve skupině nemocných s roflumilastem se během studie zvýšila FEV1 proti nemocným v placebové skupině o 48 ml. Významně méně nemocných léčených roflumilastem mělo středně závažné a těžké exacerbace, než měli nemocní s placebem (rozdíl 17 %).

Ve druhé půlroční studii byl prokázán efekt přidání roflumilastu k dlouhodobě účinným β2‑agonistům (LABA) – salmeterolu a dlouhodobě účinným anticholinergikům (LAMA) – tiotropiu. Ve skupině se salmeterolem zvýšil roflumilast postbronchodilatační FEV1 o 49 ml, ve skupině s tiotropiem o 80 ml, což bylo statisticky významně více než ve skupinách nemocných, kde bylo přidáno ke stejným látkám placebo.

U velkého počtu nemocných ve studiích bylo prokázáno, že vynucené ukončení léčby pro nežádoucí účinky bylo stejně časté ve skupině s roflumilastem jako ve skupině placebové, s tím rozdílem, že během prvních 12 týdnů více nemocných, kteří ukončili léčbu, užívalo roflumilast. Nejčastějším důvodem byly gastrointestinální obtíže, váhový úbytek v průměru o 2,1 kg, (hmotnost více snížili obézní pacienti) a bolest hlavy. Nebyl pozorován nárůst pneumonií ani poruch srdečního rytmu.

Roflumilast se může podávat i nemocným s lehkým jaterním onemocněním, neboť bylo prokázáno, že omezení metabolismu v játrech významně neovlivní koncentraci roflumilast N‑oxidu. Roflumilast lze užívat bez ohledu na dobu jídla, tj. s jídlem i na lačno. Jelikož roflumilast ani neinhibuje ani významně neindukuje cytochromový metabolický systém, lze jej podávat s ostatními léky, které nemocní s CHOPN obvykle užívají jak pro svoji základní nemoc, tak pro četné komorbidity (budesonid, formoterol, salmeterol, warfarin aj.). Opatrnosti je třeba při užívání známých induktorů cytochromu CYP3A4, např. rifampicinu, který rychlejší eliminací roflumilastu snižuje jeho účinnost. Naopak kompetice o cytochromový metabolický systém s erythromycinem, ketoconazolem, theophyllinem, cimetidinem, enoxacinem aj., může zpomalit eliminaci roflumilastu a zvýšit jeho účinnost.

Postavení roflumilastu v léčbě CHOPN

Z dosavadních zkušeností vyplývá, že roflumilast zlepšuje plicní funkce a redukuje počty exacerbací u nemocných s těžkou a velmi těžkou CHOPN. Doporučuje se zejména těm pacientům, kteří mají známky chronické bronchitidy, časté exacerbace a často používají záchrannou léčbu. Roflumilast lze podat samostatně nebo v kombinaci s dlouhodobě působícími bronchodilatancii, salmeterolem nebo tiotropiem. Zatím nebyla provedena studie dokazující, že by roflumilast mohl nahradit IKS v kombinaci s LABA, nebo že by měl aditivní účinek k fixním kombinacím IKS a LABA.

Při srovnání výsledků studií posuzujících účinnost IKS u nemocných s CHOPN s výše uvedenými výsledky studií s roflumilastem lze najít mnoho podobných závěrů. Jak IKS, tak roflumilast dokázaly snížit roční pokles FEV1 (studie TORCH, IKS o 47 ml), a ve třech podobných studiích roflumilast o 39 ml, 49 ml a 61 ml proti nemocným na placebu. Podobně se podařilo ve skupinách s IKS a roflumilastem snížit počty exacerbací o 18 % (TORCH, IKS) a o 17 % (roflumilast).

Vzhledem k dosud krátkodobým zkušenostem s širokým použitím roflumilastu u nemocných s CHOPN a chybějícím studiím porovnávajícím roflumilast s IKS nelze v současnosti zcela přesně a s konečnou plaností stanovit místo roflumilastu v léčbě CHOPN. Na základě současných informací je pro tuto léčbu vhodný pacient s těžkou a velmi těžkou CHOPN, který není při dosavadní léčbě (LABA a/nebo LAMA, nebo LAMA a fixní kombinace LABA plus IKS, často s přidaným theofylinem) plně kontrolován.

Výhodou kombinace s roflumilastem proti theofylinu je menší interakce s ostatními léky, širší terapeutický index bez nutnosti monitorovat sérové koncentrace. Nevýhodou může být chybějící bronchodilatační účinek a cena. Ve srovnání s IKS je výhodou možnost perorálního podání samostatně nebo v kombinaci s LABA a LAMA. Oproti IKS není podávání roflumilastu spojeno s častějším výskytem pneumonií, osteoporózy, glaukomu, katarakty a s kožními změnami. Na druhé straně i roflumilast má nežádoucí účinky, jejichž přesné zhodnocení umožní teprve větší klinické zkušenosti. Jde zejména o gastrointestinální obtíže (průjem mělo 5,9 %, pokles hmotnosti 3,4 %, nevolnost 2,9 %, bolest břicha 1,9 % nemocných v klinických studiích s roflumilastem) a o neuropsychiatrické poruchy (nespavost, deprese a strach byly 2–3krát častější ve skupině nemocných s roflumilastem, tři nemocní z celkového počtu 12 054 nemocných s roflumilastem spáchalo sebevraždu, přičemž u všech byla v anamnéze psychiatrická onemocnění).

European Medicines Agency Committee for Medicinal Products for Human Use povolila 22. dubna 2010 v zemích Evropské unie roflumilast k terapeutickému použití v indikaci: „…maintenance treatment of severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD, FEV1 post‑bronchodilator less than 50% predicted) associated with chronic bronchitis in adult patients with a history of frequent exacerbations as add‑on to treatment“ (www.ema.europa.eu/pdfs/human/opinion/ Daxas_15986110en.pdf). Na trh je již uveden v Dánsku, Německu, Švédsku a ve Velké Británii pod obchodním názvem Daxas. Dále je povolen v této indikaci i v Kanadě a Brazílii. FDA schválil roflumilast pro americký trh pod názvem Daliresp 1. března 2011.

Český překlad v SPC uvádí tuto indikaci: Daxas je určen pro udržovací léčbu těžké chronické obstrukční plicní nemoci (postbronchodilatační hodnota FEV1 < 50 %) spojené s chronickou bronchitidou u dospělých s častými exacerbacemi v anamnéze k rozšíření spektra bronchodilatační léčby.

Tak se po více než 20 letech vývoje stal roflumilast prvním inhibitorem PDE4, který skýtá lékařům další léčebnou možnost pro nemocné se středně těžkou a těžkou CHOPN.

Prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc.
Pneumologická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a FN v Motole, Praha

Literatura

1. Činnost oboru tuberkulózy a respiračních nemocí v roce 2009. Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky. Praha: ÚZIS 2010.

2. Hogg JC, et al. The nature of small‑airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350:2645–2653.

3. Perera WR, et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation. Eur Respir J 2007;29:527–534.

4. Bhowmik A, et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax 2000;55:114–120.

5. Burgel PR, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009;135:975–982.

6. Donaldson GC, et al. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002;57:847–852.

7. Essayan DM. Cyclic nucleotide phosphodiesterases. J Allergy Clin Immunol 2001;108:671–680.

8. Sturton G, Fitzgerald M. Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of COPD. Chest 2002;121:192–196.

9. Mata M, et al. Phosphodiesterase 4 inhibition decreases MUC5AC expression induced by epidermal growth factor in human airway epithelial cells. Thorax 2005;60:144–152.

10. Press NJ, Banner KH. PDE4 inhibitors – a review of the current field. Prog Med Chem 2009;47:37–74.

11. Marel M. Inhibitory fosfodiesteráz – příslib nové léčby CHOPN. Stud Pneumol Phthiseol 2010;70:61–64.

12. Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: Two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:684–695.

13. Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo‑Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate‑to‑severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: Two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:695–703.

14. Hermann R, Nassr N, Lahu G, et al. Steady‑state pharmacokinetics of roflumilast and roflumilast N‑oxide in patients with mild and moderate liver cirrhosis. Clin Pharmacokinet 2007;46:403–416.

15. Giembycz MA, Field SK. Roflumilast: first phosphodiesterase 4 inhibitor approved for treatment of COPD. Drug Design Devel Ther 2010:147–158.

Zdroj: Medicína po promoci