Nové možnosti cílené terapie u pacientů s NSCLC

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) patří mezi vysoce agresivní nádory, které měly ještě donedávna zoufalou prognózu. Zároveň se ale také jedná o malignitu, u níž se v klinické praxi etablují účinné moderní terapeutické molekuly pro cílenou léčbu, což už osud pacientů zřetelně ovlivňuje. „Vývoj nových přípravků k léčbě NSCLC postupuje skutečně rychle. Dostáváme se do situace, kdy můžeme nemocným, u kterých selže cílená léčba první linie, nabídnout léky vyšších generací a pokračovat v terapii,“ sdělil na letošní Evropské konferenci o karcinomu plic v Ženevě prof. Martin Schuler ze Západoněmeckého onkologického centra v Essenu. Spolu s dalšími řečníky vystoupil na sympoziu věnovaném optimalizaci léčby nemocných s EGFR pozitivními nádory plic. Tuto část programu podpořila společnost Boehringer Ingelheim.

NSCLC představuje heterogenní skupinu novotvarů, které se liší svými histologickými, genetickými a funkčními charakteristikami. Pro volbu léčebné strategie je klíčová informace, zda u konkrétního nádoru je přítomná mutace receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), a pokud ano, o jaký typ mutace se jedná.

Některá z EGFR mutací se nachází u deseti až patnácti procent pacientů s NSCLC eurokavkazkého původu, v asijské populaci je to kolem 40 procent. Blokáda signální dráhy EGFR vede k inhibici proliferace, snížení přežívání a migrace nádorových buněk. Na tuto strukturu se již deset let zaměřují tyrosinkinázové inhibitory gefitinib a erlotinib, nověji se k nim přidal afatinib. „Afatinib je ireverzibilní multikinázový inhibitor, který neblokuje jen EGFR, ale také další receptory z rodiny ErbB a například také HER2. Jeho bezpečnost a účinnost u nemocných s EGFR pozitivním NSCLC byla popsána především v sérii randomizovaných studií LUX‑Lung,“ řekl prof. Schuler a shrnul základní data, o která se současné postavení afatinibu opírá.

Jde především o studii III. fáze LUX‑Lung 3. Té se zúčastnilo celkem 345 pacientů s adenokarcinomem plic ve stadiu IIIB nebo IV, kteří byli stratifikováni dle mutačního typu (delece exonu 19, L858R, ostatní) a dle etnicity (Asiaté, non‑Asiaté) a následně randomizováni do dvou skupin. Jedna dostávala afatinib jednou denně, druhá potom chemoterapeutický režim založený na cisplatině a pemetrexedu jednou za tři týdny. Primárním sledovaným parametrem byl čas do progrese (PFS). Ten byl u nemocných léčených afatinibem 11,1 měsíce ve srovnání s 6,9 měsíce u pacientů na chemoterapii. Ještě účinnější byl afatinib v podskupině s delecí exonu 19 nebo mutací L858R v genu pro EGFR. U těch totiž PFS dosahovalo 13,6 měsíce. Afatinib byl oproti chemoterapii superiorní i z hlediska nežádoucích účinků. U nemocných léčených tímto EGFR inhibitorem bylo snazší zvládat kašel, bolest a dušnost než u těch, kteří dostávali cisplatinu a pemetrexed. K obdobným výsledkům došla také studie LUX‑Lung 6, která měla stejný design, zařazeni do ní ale byli jen Asiaté.

Přímé srovnání afatinibu a gefitinibu v první linii u nemocných s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV přinesla letos zveřejněná studie LUX‑Lung 7 fáze IIB. Zařazeno bylo 319 nemocných s běžnými mutacemi EGFR (delece exonu 19, Leu858Arg), kteří byli v rámci randomizace stratifikováni dle mutačního typu a statusu mozkových metastáz. Ti dostávali buď afatinib, nebo gefitinib do progrese onemocnění, případně i déle, pokud to bylo považováno za prospěšné. Medián délky sledování byl 27,3 měsíce. Mezi primární sledované parametry patřilo PFS, čas do selhání léčby a celkové přežití (OS). Pacienti léčení afatinibem měli v průběhu studie o 27 procent nižší riziko progrese onemocnění.

Dva roky od randomizace přitom zůstávalo bez progrese onemocnění 18 procent nemocných, kteří dostávali afatinib, oproti osmi procentům nemocných léčených gefitinibem (p = 0,0184). Objektivní odpovědi (ORR) dosáhlo ve skupině s afatinibem 70 procent pacientů (p = 0,0083), ve skupině s gefitinibem jen 56 procent. Medián trvání odpovědi byl potom 10,1 měsíce vs. 8,4 měsíce ve prospěch afatinibu. Data pro celkové přežití dosud nejsou k dispozici.

Dostupnost v různém dávkování

Výhodou afatinibu je jeho dostupnost v různém dávkování, podpořená daty. V úvodu terapie by nemocní měli dostávat 40 mg denně, v případě, kdy se u nich vyskytne významná toxicita, je doporučeno dávku redukovat na 30 nebo 20 mg. Součástí studie LUX‑Lung 3 bylo také zjištění, že snížení dávky afatinibu vedlo k omezení závažnosti nežádoucích účinků u většiny nemocných (především z grade 3 na grade 2) za současného zachování klinické účinnosti. „Dle dat ze studie LUX‑Lung 3 se ukázalo, že k redukci dávky u nemocných s nežádoucími účinky docházelo častěji u pacientů, kteří měli při užívání 40 mg afatinibu denně vyšší plazmatickou koncentraci látky. Tito pacienti si tak i po deeskalaci na 30 mg udrželi efektivní dostupnost léčiva, redukce dávky tedy neměla signifikantní vliv na PFS,“ řekl prof. Schuler a dodal: „Afatinib je účinný u nemocných téměř se všemi mutacemi EGFR, kromě několika velmi vzácných. Velmi dobrých výsledků dosahují především pacienti s delecí exonu 19, látka je ale účinná také u pacientů s méně běžnými mutacemi, například v exonech 18 a 21. Afatinib se tak z mnoha hledisek jeví jako velmi univerzální a efektivní léčivo pro nemocné s NSCLC s mutací v genu pro EGFR.“

Mutace způsobující rezistenci

O možnostech terapie pacientů, kteří získají během terapie mutaci způsobující rezistenci k tyrosinkinázovým inhibitorům, mluvil na setkání Sanjay Popat z Royal Mardsen Hospital v Londýně ve Velké Británii. „Nejčastější mutací, která se objevuje u pacientů léčených moderními molekulami, je T790M, která postihuje asi 55 procent z nich. Léčebný algoritmus potom může vypadat tak, že pacientovi je podáván starší tyrosinkinázový inhibitor, jako je erlotinib nebo gefitinib, a jakmile se vyvine tato mutace, je nemocný převeden na afatinib, který je účinný i u T790M. Složitější situace nastává v případě rezistence i na afatinib. Ve fázi klinického zkoušení nicméně je nyní několik molekul, které v takovém případě bude možné použít.“

Další z důležitých mechanismů zodpovědných za růst nádorů plic a jejich metastazování představuje angiogeneze. Na sympoziu se jí věnoval dr. Nicolas Dickgreber z Všeobecné nemocnici v Ibbenbürenu v Německu: „Angiogeneze je v tumoru řízena aktivací receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR) a příbuznými receptory (FGFR, PDGFR). Zatímco starší terapeutické molekuly inhibují pouze první jmenovaný, modernější látky, jako je nintedanib, přináší komplexní blokádu angiogeneze přes všechny tři receptory,“ řekl dr. Dickgreber. Hodnocení nintedanibu v kombinaci s docetaxelem ve srovnání se samotným docetaxelem u 659 nemocných s již léčeným NSCLC IIIB. a IV. stadia přinesla studie III. fáze LUME‑Lung 1. Pacienti byli před randomizací stratifikováni dle výkonnostního skóre ECOG, předchozího použití bevacizumabu, histologického typu karcinomu a přítomnosti mozkových metastáz a následně dostávali léčbu do progrese onemocnění s tím, že i zde bylo primárním sledovaným parametrem PFS. Jeho medián byl ve skupině s nintedanibem signifikantně delší (3,4 vs. 2,7 měsíce, HR = 0,79, p = 0,0019). Pacienti s adenokarcinomem, kteří progredovali během prvních devíti měsíců po zavedení terapie první linie, měli signifikantně delší celkové přežití (OS) na režimu s nintedanibem než ti, kteří dostávali pouze docetaxel (10,9 vs. 7,9 měsíce, HR 0,75, p = 0,0073), a podobný trend byl pozorován také u všech nemocných s adenokarcinomem (OS na nintedanibu 12,6 měsíce, HR = 0,83, p = 0,0359). Nintedanib byl konzistentně účinný u těch, kteří byli v minulosti léčeni taxany, pemetrexedem nebo bevacizumabem, s tím, že ti, kteří v minulosti zareagovali na inhibitor VEGF bevacizumab, měli výsledky nejlepší. Nintedanib tak signifikantně prodloužil PFS a u nemocných s adenomem i celkové přežití. „Je nicméně nutné si uvědomit, že populace zařazená do studie LUME‑Lung 1 byla již na jejím začátku výrazně předléčená a šlo o pacienty s velmi pokročilým onemocněním,“ popsal dr. Dickgreber a doplnil: „Do budoucna bude velmi zajímavé sledovat, jakým způsobem se bude doplňovat inhibice angiogeneze s imunoterapií. Také VEGF a další růstové faktory totiž hrají významnou roli v regulaci imunitní odpovědi a tato kombinace tak má značný terapeutický potenciál.“

Zdroj: