Nové horizonty v léčbě gastrointestinálních nádorů

Součástí letošního 11. pražského mezioborového onkologického kolokvia PragueONCO, které se konalo od 29. do 31. ledna, bylo i minikolokvium věnované léčbě gastrointestinálních nádorů, podpořené společností Servier. Přítomní se zaměřili na novinky v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu a karcinomu žaludku.

S prognostickými faktory pro léčbu trifluridin/ tipiracilem u kolorektálního karcinomu (CRC) seznámil přítomné ve své přednášce MUDr. David Šulc z Onkologického oddělení Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem. Trifluridin/ tipiracil (Lonsurf) je standardem 3. linie léčby mCRC a nová data potvrdila, že z této léčby mohou profitovat pacienti bez ohledu na prognostickou skupinu, do které spadají. Léčba trifluridin/tipiracilem by měla být zvážena u každého pacienta jako součást léčebného kontinua pro maximální profit z léčby.

Kdo benefituje z léčby nejvíce?

Jaký pacient může profitovat z léčby trifluridin/tipiracilem? K odpovědi na tuto otázku prezentoval MUDr. Šulc data exploratorní post hoc analýzy studie RECOURSE, která byla publikována v minulém roce. Pacienty z registrační studie rozděluje analýza do prognostických skupin podle klinických charakteristik onemocnění. Do dobré prognostické skupiny (nízké nádorové zatížení/méně agresivní onemocnění) byli zařazeni pacienti s jednou až dvěma metastazujícími lokalitami, u nichž je doba od diagnózy první metastázy ≥ 18 měsíců. Naopak špatné prognostické charakteristiky (vysoké nádorové zatížení/ agresivní onemocnění) měli pacienti s třemi a více metastazujícími místy, kde byla doba od diagnózy první metastázy ≤ 18 měsíců. „Z vlastní zkušenosti vím, že právě těchto pacientů je hodně. Jde vesměs o nemocné, kteří mají nejčastěji synchronní metastázy. I tato špatná prognostická skupina nás ale musí zajímat, i proto, že je skutečně velká,“ uvedl MUDr. Šulc.

Z dobré prognostické skupiny byla analyzována specifická skupina s nejlepšími charakteristikami, což byli pacienti s jednou nebo dvěma metastázami bez metastáz do jater. Všechny skupiny byly dobře vyvážené. V nejlepší prognostické skupině prokázal trifluridin/tipiracil přínos (mOS) 7,8 měsíce oproti placebu, celkové přežití 16,4 měsíce a snížení rizika úmrtí o 53 procent. „Jde o impozantní výsledky. Je třeba si uvědomit, že indikace trifluridin/tipiracilu leží ve 3. a další linii léčby u pacientů, kteří jsou předléčeni minimálně dvěma kombinacemi léčby. Jde tedy o velmi předléčené pacienty a nabídnout jim takovéto přežití je určitě výborný výsledek,“ popisuje MUDr. Šulc s tím, že v této skupině byl příznivý i výsledek doby do progrese, která je oproti placebu trojnásobná.

Zajímavé výsledky vykázala i skupina pacientů s dobrou prognózou léčených trifluridin/tipiracilem, kde došlo k prodloužení přežití o 2,5 měsíce oproti placebu, významnému prodloužení doby do progrese a snížení rizika úmrtí o 38 procent. U více než poloviny pacientů se projevil klinický benefit z této léčby. Data potvrzují i to, že u pacientů léčených trifluridin/tipiracilem dochází k delšímu udržení celkově dobrého stavu, což je v této linii léčby velmi významné.

Trifluridin/tipiracil má své místo také u pacientů se špatnou prognózou, u nichž prodloužil OS v porovnání s placebem o 26 procent (5,3 vs. 4,4 měsíce; HR = 0,74; 95% CI 0,58–0,92) a riziko progrese onemocnění snížil o 43 procent (1,9 vs. 1,7 měsíce; HR = 0,57; 95% CI 0,46–0,71). „Přestože se jedná o skupinu pacientů, kde musíme mít reálná očekávání stran klinické odpovědi na léčbu, určitě se vyplatí i u těchto pacientů léčbu trifluridin/tipiracilem zahájit, protože i z této skupiny je nemalé procento pacientů, kteří budou z léčby profitovat po výrazně delší dobu, než udává medián celkového přežití. Více než 30 procent pacientů z této skupiny zůstává bez progrese i po třech měsících léčby, jsou‑li léčeni trifluridin/tipiracilem. Tito pacienti významně profitují z léčby. U pacientů bez léčby se progresi do tří měsíců vyhne pouze deset procent pacientů. Rozdíl mezi strategií ‚léčit trifluridin/tipiracilem‘ a ‚dále již neléčit‘ je tak i u těchto pacientů se špatnou prognózou velký. Jako lékaři bychom tyto pacienty neměli o tuto šanci připravit,“ dodává dr. Šulc. S pomocí léčby trifluridin/tipiracilem lze udržet performance status (PS) pacientů i při aktivní léčbě:

• 89 procent pacientů léčených trifluridin/ tipiracilem s příznivými prognostickými charakteristikami (GPC) si zachovalo PS 0–1 v době ukončení léčby,
• 78 procent pacientů léčených trifluridin/ tipiracilem se špatnými prognostickými charakteristikami (PPC) si zachovalo PS 0–1 v době ukončení léčby.

Dr. Šulc shrnuje, že analýza užití trifluridin/ tipiracilu ve 3. linii léčby mCRC potvrdila:

• konzistentní a robustní evidenci účinnosti trifluridin/tipiracilu u předléčených pacientů,
• medián celkového přežití dosahuje u příznivé prognózy až 16,3 měsíce,
• nová data ze studie RECOURSE ukazují, že z léčby mohou profitovat všichni pacienti s ohledem na fenotyp tumoru.

Účinnost tohoto léku již potvrzuje i klinická praxe. Jak popsal MUDr. Šulc, v rámci KOC v Ústí nad Labem mají s tímto lékem zkušenosti již 2,5 roku a léčili jím 53 pacientů ve vyšších liniích mCRC. Žádný z nemocných neukončil léčbu pro nežádoucí účinky, což je rozdíl od dosud používaných přípravků. I u pacientů, kde k progresi onemocnění došlo, neměla léčba trifluridin/tipiracilem negativní dopad na performance status nebo kvalitu jejich života.

Data z klinické praxe

O zkušenosti s léčbou trifluridin/tipiracilem v každodenní klinické praxi se podělila MUDr. Martina Spisarová z Onkologické kliniky FN Olomouc, která prezentovala kazuistiku pacienta profitujícího z léčby ve 3. linii již dlouhé období.

Pacient (ročník 1964) měl od konce roku 2016 potíže s vyprazdňováním, v prosinci 2016 podstoupil rektoskopii, kde byla patrná tumorózní infiltrace rektosigmatu cca 16–18 cm od anu, neprostupná pro endoskop. Na předchozím pracovišti byla na PET/CT odhalena tři splývající metastatická ložiska v pravém laloku jater. Začátkem roku 2017 podstoupil pacient resekci colon sigmoideum. Histologie potvrdila adenokarcinom intestinální s postižením uzlin (G2 pT‑ 3N1M1), KRAS mut., BRAF wt, bez prokázané mikrosatelitní stability.

Pacient zůstává i v průběhu onemocnění fyzicky velmi aktivní (závodní cyklistika), dlouhodobě se s ničím neléčí a dodnes neužívá pravidelně žádné léky, 11 let abstinuje a kouří elektronickou cigaretu. Jeho compliance je po celou dobu léčby velmi dobrá.

Po resekci byla na jaře 2017 zahájena systémová léčba (6 cyklů FOLFOXIRI – leukovorin, fluorouracil a irinotekan), po níž bylo provedeno vyšetření PET/CT s patrnou regresí jaterních metastáz. V červenci 2017 mohlo být tudíž přistoupeno k jejich chirurgickému odstranění. Následné PET/CT v září 2017 ukázalo hypermetabolismus glukózy nejen v pravém laloku jater, ale i v drobných ložiscích v obou plicích, svědčící pro přítomnost viabilní nádorové tkáně. Od října 2017 bylo proto pokračováno v systémové léčbě trvající do října 2018, FOLFIRI + bevacizumab. „Do 3. linie byl zvolen trifluridin/tipiracil, na této léčbě nemocný setrvává 12 měsíců, na zobrazovacích vyšetřeních trvá stabilizace onemocnění, a to i přesto, že tento pacient nespadá do prognosticky příznivé kategorie,“ uvedla MUDr. Spisarová s tím, že poslední CT bylo provedeno v listopadu 2019 a pacient na léčbě bez progrese nyní setrvává již přes rok.

„Obrovskou výhodou trifluridin/tipiracilu je, že nezhoršuje PS pacienta a nežádoucí účinky tohoto léku nemění kvalitu jeho života. U tohoto pacienta se od 2. cyklu opakovaně objevovala neutropenie grade 3, ale krevní obraz se vždy upravil na grade 1 pouhým odložením zahájení dalšího cyklu léčby o týden, tudíž nebylo nutné za celých 12 měsíců dávku upravovat. V průběhu léčby se objevil také syndrom ruka-noha grade 1, s čímž měl pacient problémy již v předchozí linii léčby. I to bylo možno zvládnout lokální léčbou bez nutnosti přerušení nebo snižování dávky,“ popsala MUDr. Spisarová. Jak připomněla, k nejčastějším nežádoucím účinkům léčby trifluridin/tipiracilem patří podle studie RECOURSE myelosuprese grade 3 a 4 (neutropenie ve 38 % případů, anémie v 18 %) a gastrointestinální toxicita (nauzea, zvracení, průjem).

„Post hoc analýza studie RECOURSE ukázala, že podskupina pacientů s nízkou nádorovou náloží, indolentní chorobou, dobrým PS (ECOG 0–1) a bez jaterních metastáz má nejlepší prognózu. Jak ale z uvedené kazuistiky jasně vyplývá, existuje i skupina pacientů, která z léčby trifluridin/tipiracilem dlouhodobě profituje i přesto, že nesplňuje výše zmíněná jasně definovaná kritéria,“ uzavřela MUDr. Spisarová.

Nová 3. linie léčby karcinomu žaludku

Karcinom žaludku (GC) patří k závažným globálním zdravotním problémům, jen v roce 2018 přibyl více než milion nových případů tohoto onemocnění. Jedná se přitom o nádor s velmi vysokým rizikem malignity. GC je globálně pátým nejčastějším typem tumorů (1 003 701 případů v roce 2018) a třetí nejčastější příčinou úmrtí na zhoubné nádory.

Nové horizonty v léčbě metastatického karcinomu žaludku představila ve své přednášce prof. Sylvie Lorenzenová z Kliniky hematologie a onkologie Mnichovské univerzity. Jak připomněla, u většiny pacientů s GC bohužel dochází k metastatické formě onemocnění (v době diagnózy má 40–80 procent pacientů metastatické onemocnění), tudíž je většina pacientů kandidáty na paliativní systémovou léčbu. „Odborná doporučení ESMO pro léčbu karcinomu žaludku z roku 2016 ale končí 2. linií chemoterapie a ukazují, že dojde‑li na paliativní léčbu, jsou léčebné možnosti limitovány. Přesto i zde je možnost sekvenční terapie. Víme, že 1. linie léčby je založena na platině (trojkombinace s antracyklinem nebo dvojkombinace založená na 5‑fluorouracilu a cisplatině). Je‑li pacient HER2 pozitivní, přidáváme trastuzumab. Ve 2. linii léčby máme kombinaci ramucirumabu s paklitaxelem, kterou potvrdila randomizovaná studie fáze III RAINBOW. Zde nám však tato léčebná doporučení končí,“ říká prof. Lorenzenová. Nicméně je podle ní třeba vždy přehodnotit stav pacientů s limitovaným metastatickým onemocněním, zda nemohou být potenciálními kandidáty pro limitovanou resekci nebo lokální ablační léčbu. V současné době probíhají studie hodnotící, zda právě tito pacienti mohou být vhodnými kandidáty pro multimodální léčbu zahrnující chemoterapii, možná radioterapii, ale také chirurgickou léčbu.

Novou možností a zároveň 3. linií léčby mGC, která je již nyní dostupná, je léčba trifluridin/tipiracilem. Výsledky studií prokázaly, že významně zlepšuje celkové přežití ve srovnání s placebem a je v této předléčené populaci pacientů s pokročilým karcinomem žaludku dobře tolerován. Trifluridin/tipiracil byl v únoru 2019 schválen americkou FDA pro léčbu pacientů již léčených pro pokročilý GC a adenokarcinom gastroezofageální junkce, v Japonsku byl lék ve 3. linii onemocnění u pacientů s progresí po chemoterapii schválen v srpnu téhož roku a konečně v Evropě jej EMA schválila v září 2019 jako monoterapii pro dospělé s mGC a adenokarcinomem gastroezofageální junkce, kteří prošli minimálně dvěma léčebnými režimy pokročilého onemocnění.

„Dnes již víme, že prognóza pacientů záleží na linii léčby a pacienti, kteří obdrží více než jednu nebo dvě linie léčby, žijí déle. Např. pacienti léčení pouze jednou linií léčby mají mOS jen 8,3 měsíce, oproti tomu pacienti se čtyřmi liniemi léčby žijí signifikantně déle (mOS 33 měsíců). Nicméně nejedná se jen o počet použitých linií léčby, ale záleží i na biologii nádoru, některé nejsou tak agresivní jako jiné, záleží také na histologickém subtypu tumoru,“ uvedla prof. Lorenzenová.

Data sekvenční léčby mGC v USA (2004–2011) ukazují, že zatímco 1. linii léčby dostalo 100 procent nemocných, 2. linii již pouze 42 procent a 3. linii jen 18 procent nemocných. Tato data však pocházejí z doby před evidencí o účinnosti 2. linie léčby, která byla publikována až po roce 2011. Změny lze dnes již vidět i v řadě evropských a amerických institucí, kde v některých zařízeních již dosahuje počet léčených ve 2. a 3. linii léčby až 80 procent, zatímco v malých soukromých praxích, kde jsou i častěji starší pacienti s mnoha komorbiditami, je tato léčba stále ještě značně omezena. Data z reálné praxe (2016, 2017) ukazují, že 3. linii léčby dostává téměř 20 procent pacientů a do 4. linie pokračuje maximálně devět procent nemocných.

Globální studie TAGS

Globální klinická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III TAGS (n = 507) (trifluridin/ tipiracil + nejlepší podpůrná léčba [BSC] vs. placebo + BSC) probíhala v 17 zemích napříč Evropou, Severní Amerikou a Asií. Studie ověřovala účinnost a bezpečnost trifluridin/tipiracilu u předléčených pacientů s histologicky potvrzeným neresekovatelným metastatickým adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroezofageální junkce, kteří již absolvovali minimálně dva režimy chemoterapie. Průměrný věk pacientů byl 64 let, 37 procent mělo dvě linie léčby, 40 procent tři linie a 23 procent čtyři linie a více. Jednalo se tedy o pacienty v pokročilém stadiu onemocnění.

Výsledky studie ukázaly medián OS ve skupině s trifluridin/tipiracilem 5,7 měsíce vs. 3,6 měsíce u pacientů na placebu (HR = 0,69). Zajímavý je podle prof. Lorenzenové výsledek, kdy ve 12. měsíci léčby stále žilo ze skupiny na trifluridin/tipiracilu 21 procent pacientů (vs. 13 procent na placebu). Potvrdilo se, že léčba trifluridin/tipiracilem prodloužila období bez progrese onemocnění (PFS), kdy kontroly nad onemocněním bylo dosaženo u 44 procent pacientů léčených trifluridin/tipiracilem. Výsledky studie také potvrdily, že léčba trifluridin/tipiracilem je spojena s klinicky a statisticky významným prodloužením OS a snížením rizika úmrtí o 31 procent.

I výsledky následné analýzy všech podskupin pacientů hovoří ve prospěch trifluridin/tipiracilu. Data potvrdila, že trifluridin/tipiracil signifikantně prodlužuje PFS – v 6. měsíci léčby nedošlo k progresi onemocnění u 15 procent léčených trifluridin/tipiracilem oproti šesti procentům na placebu (ve 2. měsíci PFS 49,7 vs. 25,3 %). Obdobné výsledky se objevují i v podskupině pacientů po gastrektomii, kde bylo dosaženo šestiměsíčního OS u 50 procent pacientů, dvanáctiměsíčního u 20 procent. Obdobně tomu bylo u PFS (čtyřměsíční 24 %, šestiměsíční 13 %).

Za velmi důležité prof. Lorenzenová považuje, že tento lék oproti placebu signifikantně zvyšuje kontrolu onemocnění. Té bylo dosaženo u 44 procent pacientů léčených trifluridin/tipiracilem (vs. 14 procent v placebové skupině). Trifluridin/tipiracil prodloužil medián do zhoršení onemocnění (ECOG performance status) o dva měsíce (4,3 m vs. 2,3 m u placeba), což je pro tuto špatnou prognózu klinicky relevantní.

Bezpečnostní data se shodují s výsledky u studie RESOURCE. S nehematologickými nežádoucími účinky se setkává více než deset procent pacientů, k nejčastějším zde patří průjem, avšak pouze grade 1 a 2 (23 % vs. placebo 14 %). Častější je i u GC stejně jako v případě CRC výskyt hematologických nežádoucích účinků, kde k nejčastějším patří neutropenie (38 % grade 3 a 4), leukopenie a anémie (19 % grade 3). Nicméně, jak prof. Lorenzenová zdůraznila, jen čtyři procenta pacientů přerušila léčbu z důvodů nežádoucích účinků. K úpravě dávkování z důvodu nežádoucích účinků došlo u 58 procent léčených a 11 procent pacientů léčených trifluridin/tipiracilem si kvůli nežádoucím účinkům vyžádalo snížení dávky léku. Střední doba trvání léčby činila 12,1 týdne.

V závislosti na výsledcích klinických studií došlo v listopadu 2019 k aktualizaci guidelines ESMO. Pro pacienty s mGC dříve léčené minimálně ve dvou liniích léčby je nově jako 3. linie doporučena léčba trifluridin/tipiracilem (doporučení platí pro pacienty s PS 0–1). Jak prof. Lorenzenová uzavřela, biologická cílená terapie karcinomu žaludku trastuzumabem je zavedena pouze pro 1. linii léčby HER2 pozitivního mGC, a proto je zde potřeba dalších léků. Heterogenita mGC nádorů zůstává největší výzvou ve vývoji efektivní cílené léčby. Imunoterapie dosahuje u tohoto závažného onemocnění pouze střední účinnosti, pravděpodobně je omezena jen na určité subskupiny (MSI, EBV). Novou možností 3. linie léčby pacientů s mGC, pro niž je zároveň nejlepší evidence, je jednoznačně právě trifluridin/tipiracil.

Zdroj: MT