Nové antiarytmikum mění paradigma léčby fibrilace síní

Na nové možnosti léčby fibrilace síní se zaměřilo symposium pořádané společností sanofi-aventis, které proběhlo 1. prosince v prostorách pražského Obecního domu. Volba data nebyla náhodná - od tohoto dne mohou čeští lékaři předepisovat nové antiarytmikum - dronedaron. Dostávají tak do ruky nástroj pro kontrolu rytmu, který je výrazně bezpečnější než dosud dostupné léky. Kontrola rytmu přitom spolu s kontrolou frekvence tvoří jeden ze tří základních pilířů managementu fibrilace síní.

Další dva pak jsou léčba základního onemocnění (např. hypertenze či srdečního selhání) a prevence tromboembolických komplikací. "Dosavadní možnosti farmakologické léčby fibrilace síní měly a mají svá značná úskalí, především bezpečnostní.

Jak se zdá, tato omezení by se s příchodem dronedaronu do klinické praxe mohlo do značné míry podařit překonat," říká předseda České internistické společnosti ČLS JEP prof. MUDr. Richard Češka, CSc., jenž symposiu předsedal.
Kromě něj za předsednický stůl zasedl i prof. MUDr. Petr Widimský, DrSc., z III. interní-kardiologické kliniky Fakultní nemocnice Královské Vinohrady.

Ten v úvodu stručně shrnul některá fakta o fibrilaci síní. "Příčinou vzniku této arytmie je tlakové nebo objemové přetížení síní (či případně obojí) a eventuální dilatace síní. Může se uplatnit i etiologie humorální - například stimulace katecholaminy nebo thyreotoxikóza," řekl. Zmínil se i o důsledcích tohoto onemocnění. "Všichni víme, že hlavním rizikem spojeným s fibrilací síní je zvýšené riziko iktů. Obvykle se v této souvislosti hovoří o ischemických CMP, méně se mluví o tom, že pacienti s fibrilací síní mají více i hemorrhagických iktů v důsledku nutné antikoagulační léčby," uvedl.

Nová doporučení přinášejí důraz na bezpečnost

Fibrilace síní se někdy označuje jako nastupující epidemie jedenadvacátého století.

Postihuje jedno až dvě procenta populace - a jak populace stárne, tento podíl se stále zvyšuje. Přesné vymezení prevalence komplikuje fakt, že u velké části nemocných probíhá asymptomaticky. Fibrilace síní je příčinou 15 až 20 % iktů. Zvyšuje pravděpodobnost CMP až pětkrát bez ohledu na to, zda je či není symptomatická. Navíc představuje nezávislý negativní faktor také z hlediska prognózy iktu, jak pro mortalitu, tak pro morbiditu. Dalším mluvčím byl MUDr. Robert Čihák, CSc., z Kliniky kardiologie IKEM.

Zaměřil se na některé změny, které přinesla nová evropská doporučení pro léčbu fibrilace síní. Ta byla zveřejněna na letošním výročním kongresu Evropské kardiologické společnosti ve Stockholmu.

Aktuální guidelines rozeznávají celkem pět klinických typů fibrilace síní: prvně diagnostikovaná; paroxysmální; persistující; dlouhodobě persistující a permanentní (chronická). Nově vytvořena je také klasifikace symptomů.

K největší změně došlo u stratifikace rizika vzniku cévní mozkové příhody. Ta byla dosud založena na skórovacím systému CHADS2. Název je akronymem posuzovaných rizikových parametrů: C - Cardiac failure (srdeční selhání), H - Hypertension (hypertenze), A - Age (věk nad 75 let), D - Diabetes mellitus, S2 - Stroke-doubled (cévní mozková příhoda či transitorní ischemická ataka, dvojnásobně). Přítomnost každého rizikového faktoru se počítá za jeden bod, pouze anamnéza prodělané cévní mozkové příhody či TIA je hodnocena dvěma body.

"U tohoto systému však až příliš mnoho pacientů spadalo do šedé zóny, když byli vyhodnoceni jako středně rizikoví a nebylo jasné, zda je či není u nich antikoagulační léčba doporučena," upozornil MUDr. Čihák.

I proto platná guidelines pracují s modifikovaným skóre CHA2DS2-VASc. Věku nad 75 let jsou zde přiřazeny dva body, navíc se přidává jeden bod za cévní onemocnění - Vascular disease (překonaný infarkt myokardu, postižení periferních tepen, sklerotické postižení aorty), věk - Age (65 až 74 let) a ženské pohlaví - Sex category. Pokud je CHA2DS2-VASc skóre dvě a více, je indikována antikoagulační léčba. "Rizikových faktorů přitom přibývá. Jeden z hlavních autorů doporučených postupů prof. Lipp už za dva měsíce publikoval další dva, a to ICHS a kouření," uvedl R. Čihák.

Do aktuálních doporučení byl podobně zahrnut i nový skórovací systém pro stratifikaci rizika krvácení - má akronym HAS BLED.

Při výběru antiarytmické léčby při rekurentní fibrilaci síní byla přijata zásada, že přednost má mít bezpečnější, byť méně účinná léčba před sice účinnější, ale méně bezpečnou terapií. Ke kontrole rytmu je nyní k dispozici pět antiarytmik - dronedaron, propafenon, flecainid, sotalol a amiodaron. Volba konkrétního přípravku závisí na přítomnosti strukturálního onemocnění srdce. "Amiodaron je nejúčinnějším antiarytmikem, vzhledem k vysokému výskytu nežádoucích účinků je však indikován až po selhání ostatních antiarytmik. Výjimkou je závažné srdeční selhání, kde lze použít jenom amiodaron," řekl MUDr. Čihák.

Dosud všechny studie (AFFIRM, STAT, PIAF, RACE, HOT-CAFE) ukázaly na to, že z hlediska prognózy pacientů s fibrilací síní není významný rozdíl mezi strategií zaměřenou na kontrolu rytmu či na kontrolu frekvence. "Samotné dosažení sinusového rytmu ale pacientovi jednoznačně přináší benefit. Je spojeno s poklesem mortality až o polovinu. Tento prospěch však byl neutralizován negativními účinky dosud dostupných antiarytmik," uvedl R. Čihák. V závěru prezentace upozornil, že česká verze zmíněných doporučených postupů bude představena na výročním kongresu České kardiologické společnosti v květnu v Brně.

První antiarytmikum, které zlepšuje osud nemocných

Na jeho vystoupení navázala MUDr. Kateřina Lefflerová, CSc., rovněž z Kliniky kardiologie IKEM, která se věnovala především lékovému profilu dronedaronu. "Jak již bylo řečeno, farmakologické ovlivnění poruchy rytmu nemusí pozitivně ovlivnit prognózu nemocných. Víme dokonce, že může dojít k opačnému efektu. Dronedaron je první antiarytmikum - s výjimkou beta-blokátorů -, které příznivě ovlivnilo kardiovaskulární osud pacientů," uvedla.

Dronedaron představuje antiarytmikum třetí třídy podle Vaughana-Williamse. Jeho struktura vychází z amiodaronu, v některých zásadních rysech se však liší. Především chybí molekula jódu, což ve svém důsledku eliminuje nežádoucí účinky spojené s činností štítné žlázy. Jeho pozitivní vlastností je relativně rychlý nástup účinku. "Steady state" koncentrace 85 až 150 ng/ml bývá dosaženo po sedmi dnech. Při dlouhodobém podávání je úplná clearance po dvou týdnech od vysazení.

MUDr. Lefflerová upozornila na fakt, že dronedaron má non-lineární kinetiku - u dvojnásobné dávky není plazmatická koncentrace dvojnásobná, ale 2,5- až 3,5krát vyšší. Kinetika přitom není ovlivněna srdečním selháním a selháním renálních funkcí.

MUDr. Lefflerová zmínila i některé kontraindikace dronedaronu. Kromě závažného srdečního selhání sem patří například bradykardie pod padesát tepů za minutu, AV blok II. či III. stupně, sick sinus syndrom (pokud není zaveden kardiostimulátor), současná medikace silnými inhibitory CYP3A4, současná medikace léky s rizikem vzniku arytmie charakteru torsade de pointes, QTc interval delší než 500 milisekund a závažné jaterní či renální poškození. Také u dronedaronu mají klinický význam některé lékové interakce. Týká se to například některých statinů. Dronedaron násobně (dvakrát až čtyřikrát) zvyšuje koncentraci simvastatinu, lovastatinu, atorvastatinu a pravastatinu. U fluvastatinu a rosuvastatinu je interakce nepravděpodobná.

Z klinického hlediska je jistě důležitá otázka, do jaké míry interferuje podávání dronedaronu s warfarinizací. "U warfarinu nebyla zaznamenána žádná závažná interakce," řekla MUDr. Lefflerová.

Čtrnáct probíhajících studií s jedním lékem

V současnosti probíhá s dronedaronem čtrnáct studií, což dokládá, že tento přípravek je ve středu zájmu kliniků. MUDr. Vlastimil Vančura, Ph.D., z I. interní kliniky FN Plzeň shrnul některé výsledky již proběhlých studií u fibrilace síní. První byla studie DAFNE, která měla zásadní vliv i na současné dávkování tohoto léku. Jejím cílem bylo nalézt nejvhodnější dávku dronedaronu pro prevenci recidiv fibrilace síní po úspěšné kardioverzi. "Na přežívání bez recidiv fibrilace síní bylo nejlepšího efektu dosaženo v rameni s 800 mg, tedy kupodivu v tom s nejnižší dávkou, čemuž odpovídá i dávka doporučovaná v současnosti. Současně má tato dávka minimální množství nežádoucích účinků," uvedl MUDr. Vančura.

Studie EURIDIS a ADONIS měly identický design, jedna proběhla v Evropě a druhá v USA, Kanadě, Austrálii, v Jižní Africe a Argentině. Odpovídaly na otázku, zda je dronedaron lepší než placebo pro udržení sinusového rytmu po elektrické, farmakologické nebo spontánní verzi u pacientů s fibrilací síní nebo s flutterem síní. Ve srovnání s placebem dronedaron snížil riziko první epizody flutteru nebo fibrilace síní o 25 procent.

Menší studie ERATO posuzovala efektivitu dronedaronu v kontrole průměrné 24hodinové klidové srdeční frekvence. Po dvou týdnech sledování průměrná komorová frekvence klesla o 11 tepů za minutu a bradykardizující efekt přetrvával čtyři měsíce.

Pro vymezení cílové populace pro podávání dronedaronu měla velký význam studie ANDROMEDA, zahrnující pacienty s nestabilním srdečním selháním (fibrilace síní zde nebyla vstupním kritériem). Zjišťovala, zda dronedaron snižuje počet úmrtí v důsledku arytmie a počet hospitalizací pro srdeční selhání. "S nevelkou nadsázkou se dá říci, že žádný pacient nebyl v tak závažném stavu, aby se nemohl této studie zúčastnit," řekl V. Vančura.

Původně plánovaný nábor počítal s 1 000 pacientů, po zařazení 627 nemocných byla studie předčasně ukončena pro vyšší mortalitu v rameni s účinnou látkou (25 úmrtí oproti 12 v placebové větvi). Bližší analýza ukázala, že k úmrtí docházelo především u pacientů se závažným srdečním selháním. "To vyústilo v poznatek, který je součástí současných doporučených postupů - k srdečnímu selhání NYHA třídy III a IV dronedaron nepatří," shrnul MUDr. Vančura. Podle evropských doporučení rovněž není vhodné podávat dronedaron nemocným se srdečním selháním třídy NYHA II, u nichž v poslední době došlo ke kardiální dekompenzaci.

Současnou pozici dronedaronu však určila především studie ATHENA. Šlo o dosud největší studii na hodnocení efektu jednoho antiarytmika - bylo do ní zařazeno 4 628 nemocných, střední doba sledování byla 22 měsíců. Primárním cílem nebylo snížení některého specifického markeru fibrilace síní, ale "tvrdé" ukazatele - úmrtí z jakýchkoli příčin a hospitalizace z kardiovaskulárních příčin.

Kardiovaskulární hospitalizace představuje náhradní cíl pro kardiovaskulární mortalitu - korelaci mezi těmito dvěma parametry potvrdila už studie AFFIRM. Pokud jde o zmíněný složený primární cíl, došlo k poklesu relativního rizika o 24 procent. "Výsledky studie ATHENA jsou co do významu srovnatelné s jinými velkými kardiologickými studiemi, zaměřenými na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, jako je třeba HOPE nebo CARD," uvedl MUDr. Vančura.

Post-hoc analýza pak ukázala na snížení rizika vzniku CMP. Z této redukce přitom profitují více rizikoví pacienti (stratifikováno podle CHADS2 skóre).

Studie DIONYSOS si kladla za cíl vyhodnotit efektivitu a především bezpečnost dronedaronu ve srovnání s amiodaronem. Zaměřila se na výskyt hepatálních, thyreoidálních, plicních, neurologických, kožních, očních nebo gastrointestinálních specifických příhod, případně na ukončení účasti ve studii kvůli jakémukoli nežádoucímu příznaku. Incidence všech sledovaných příhod poklesla ve skupině s dronedaronem o 20 % oproti rameni s amiodaronem. Významný byl tento rozdíl zvláště u thyreoidálních a neurologických příhod, podobný trend byl i u kožních a očních příhod.

Na závěr symposia prof. MUDr. Richard Češka, CSc., zmínil některé zcela praktické aspekty podávání dronedaronu. Americký úřad FDA schválil tento lék pro fibrilaci síní v létě roku 2009, evropská léková agentura EMA tento krok učinila 26. listopadu 2010, na českém trhu je od 1. prosince 2010. Mohou jej předepisovat kardiologové a internisté. Léčba může být zahájena ambulantně.

Doporučená denní dávka je dvakrát 400 mg, pacient by měl lék vždy brát s jídlem. Úhrada balení s 60 tabletami po 400 mg je stanovena na 2 324 korun. Maximální doplatek pacienta je 146 korun. "To je myslím z pohledu nemocných snesitelné," řekl prof. Češka. Bližší informace o úhradě dronedaronu jsou na stránkách SÚKL (www.sukl.cz).

Zdroj: Medical Tribune