Nová terapie pro HCM, zatím na paragraf 16

Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je příkladem geneticky podmíněného onemocnění, které může být příčinou srdečního selhání i při úplné absenci konvenčních rizikových faktorů, jako je arteriální hypertenze nebo dyslipidémie. Tyto potíže se navíc mohou projevit už ve velmi mladém věku. „Záchyt onemocnění je o to důležitější, že pro pacienty s obstrukční HCM je nyní k dispozici specifická léčba. Jedná se o selektivní modulátor srdečního myosinu mavakampten,“ sdělil na letošních Echodnech v Olomouci předsedající prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie a Komplexního kardiovaskulárního centra 1. LF UK a VFN v Praze. Tuto část programu podpořila společnost BMS.

Roli zobrazovacích metod v problematice HCM se věnoval prof. MUDr. Tomáš Paleček, Ph.D., z Centra pro choroby myokardu a perikardu II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. „Klinická diagnóza HCM se podle doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) z roku 2023 stanovuje na základě přítomnosti tloušťky stěny levé komory minimálně 15 mm v jednom nebo více segmentech pomocí jakékoli zobrazovací metody při současné absenci jiné příčiny hypertrofie. Při přítomnosti genetické poruchy nebo jiného důvodu pro silné klinické podezření se připouští i nižší stupeň zesílení stěny (13–14 mm), v těchto případech diagnóza HCM vyžaduje vyhodnocení dalších parametrů zahrnujících rodinnou anamnézu, nekardiální příznaky, abnormality elektrokardiogramu (EKG), laboratorní testy a multimodální zobrazování srdce. U prvostupňových příbuzných s tloušťkou stěny levé komory 13 mm a více je třeba se zaměřit na vyhledání dalších morfologických abnormalit, jako je TDI/strain myokardu, neúplný SAM (systolic anterior motion) nebo elongace mitrálních cípů s abnormalitami papilárních svalů, a to zejména pokud jsou přítomny změny na EKG.“

Echokardiografie je při screeningu a diagnostice HCM základní metodou. „Ačkoli kritéria pro potvrzení HCM znějí jednoduše, v praxi i zde existují určitá specifika, na která je třeba myslet. Klíčová je integrace a srovnání projekcí v dlouhé i krátké ose tak, aby se tloušťka levé komory změřila co nejpřesněji. Vhodné je projekce v krátké ose hodnotit sériově od báze k hrotu s tím, že v apikálních projekcích může být naměřená hodnota nadhodnocena. Zároveň je třeba se vyvarovat měření v oblasti trabekul pravé komory. Limitací echokardiografie potom je obtížné zobrazení přední a boční stěny v krátké ose. Přitom v oblasti přední stěny a anteroseptálně bývají fokální okrsky hypertrofie přítomny nejčastěji. Všichni pacienti s HCM by proto měli mít doplněnu srdeční magnetickou rezonanci (MR), kterou je někdy třeba použít i pro vlastní záchyt onemocnění. I pro MR platí, že by její interpretace měla integrovat komplexní srovnání v krátké a dlouhé ose na různých úrovních řezu. MR zároveň lépe než echokardiografie detekuje některé specifické formy HCM, zejména formu apikální nebo aneurysma hrotu levé komory, respektive přítomnost trombů. Zobrazovací metody jsou užitečné také v rozpoznání etiologie HCM, jiný je obraz u Fabryho choroby, srdeční amyloidózy nebo hypereosinofilního syndromu. Diferenciálnědiagnosticky je třeba také odlišit fyziologické stavy, které mohou obraz hypertrofie imitovat, především sportovní srdce,“ popsal prof. Paleček a pokračoval: „MR lépe hodnotí ejekční frakci levé komory (EF LK). Ta je u většiny pacientů s HCM normální až hyperdynamická, u čtyř až devíti procent je ale nižší než 50 %. Tito pacienti mají konzistentně horší prognózu napříč všemi sledovanými parametry, včetně celkové mortality. Naopak echokardiografie se dominantně používá v hodnocení funkce diastolické.“

Velmi podstatnou součástí diagnostického algoritmu je detekce obstrukce levé komory. Ta se většinou vyskytuje ve výtokovém traktu (LVOT), přítomna ale může být také nitrokomorově. Přítomnost klidové nebo provokované obstrukce má přitom zásadní vliv na výběr vhodné léčby. Dynamická obstrukce LVOT je definována přítomností gradientu alespoň 30 mm Hg, jako významná obstrukce se označuje gradient nad 50 mm Hg. Obraz obstrukce na kontinuálním doppleru má typický tvar dýky a s provedením Valsalvova manévru se prohlubuje. Obstrukce LVOT je na patofyziologické úrovni spojena s mitrální chlopní a vzniká mechanismem SAM – tedy dopředným systolickým pohybem předního nebo obou cípů chlopně, eventuálně rovněž šlašinek. Dynamická obstrukce ale může být přítomna také midventrikulárně, nebo dokonce midventiapikálně, a namístě tak je pomocí dopplerovských metod vyšetřit celou délku komory, a to včetně aplikace provokačních mechanismů. „Identifikace pacientů s obstrukcí, zejména těch, kteří jsou výrazně symptomatičtí, je nesmírně důležitá. Zejména tito jedinci totiž právě mohou profitovat z farmakologických i nefarmakologických intervencí se zlepšením prognózy i kvality života. Podstatná je rovněž detekce případných strukturálních změn na mitrální chlopni a jejím aparátu, které rovněž ovlivní výběr nefarmakologické intervence. Samotná septální redukční terapie totiž na mitrální regurgitaci způsobenou strukturálními změnami nemá dostatečný vliv,“ upozornil prof. Paleček.

HCM a doporučené postupy

Léčbě HCM v kontextu doporučených postupů se věnoval MUDr. Tomáš Honek, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně. U pacientů s již rozvinutým srdečním selháním je prvním krokem posouzení srdečního rytmu. V případě přítomnosti fibrilace síní, zejména nově vzniklé, špatně tolerované nebo špatně kompenzované, je třeba zahájit kontrolu rytmu nebo frekvence. Každý pacient s HCM a fibrilací síní by také měl být antikoagulován bez ohledu na skóre CHA2DS2‑VASc. Pokud i po tomto zajištění přetrvává symptomatologie NYHA II–IV, je namístě rozdělení na pacienty s obstrukcí LVOT s gradientem LVOTG nad 30 mm Hg v klidu nebo po zátěži, kterých je asi 70 procent, a na menší část pacientů s HCM bez obstrukce. Pacienti bez obstrukce s EF LK nad 50 % jsou potom léčeni pomocí betablokátorů, verapamilu, diltiazemu a nízce dávkovaných diuretik, při snížené EF LK je namístě zahájení klasické terapie srdečního selhání se sníženou EF LK (HFrEF), případně opět s nízkou dávkou diuretik. Pokud symptomy přetrvávají, je možné zvážit transplantaci srdce nebo mechanickou podporu oběhu.

U symptomatických pacientů s obstrukcí LVOT jsou podle doporučení ESC z loňského roku indikovány v první linii nevazodilatující betablokátory (IB) a poté verapamil nebo diltiazem (IB). Léčbou třetí linie je disopyramid, který ale není v ČR dostupný, nebo selektivní modulátor srdečního myosinu mavakamten (IIaB). Mavakamten je indikován v kombinaci s betablokátory nebo verapamilem/diltiazemem, v případě intolerance nebo kontraindikace i samostatně. U pacientů, kteří jsou symptomatičtí i přes maximalizaci terapie, je doporučeno provést septální redukční terapii (chirurgická myektomie, alkoholová septální ablace).

Zajištění pomocí ICD se podle recentních doporučení ESC opírá o kvantifikaci rizika náhlé srdeční smrti v následujících pěti letech, dostupné jsou online kalkulátory. ICD je přitom indikován u vysoce rizikových pacientů s rizikem nad šest procent s třídou doporučení IIa a u středně rizikových s rizikem čtyři až šest procent s třídou IIb. U některých specifických skupin může být ICD zvažován i při nižším riziku.

Malá molekula mavakamten je selektivní, reverzibilní modulátor srdečního myosinu, který působí přímo na biomechanickou podstatu onemocnění. Látka alostericky, tedy vazbou na jiné než efektorové místo, blokuje beta‑kardiální myosin‑ATPázu. Inhibicí proteinu snižuje počet kontraktabilních myosinových hlavic, které se účastní kontrakce, a s tím i pravděpodobnost vzniku systolických a reziduálních diastolických příčných můstků. „Tím se snižuje patologická hyperkontraktilita a porucha relaxace, která HCM provází, a optimalizuje se energetický metabolismus myokardu. Mavakamten byl Evropskou lékovou agenturou (EMA) schválen k léčbě dospělých pacientů se symptomatickou obstrukční HCM NYHA II–III loni v červnu. Vzhledem k mechanismu účinku dochází při zahájení léčby mavakamtenem k poklesu EF LK, tento efekt je nicméně reverzibilní a z dlouhodobého hlediska naopak myokard chrání,“ přiblížil MUDr. Honek.

Zkušenosti s mavakamtenem ve FN u sv. Anny se zatím opírají o tři pacienty s obstrukční HCM, u dalších dvou je léčba (dosud na paragraf 16) již schválena. MUDr. Honek si k prezentaci vybral kazuistiku ženy, ročník 1955. Ta byla pro HCM standardně léčena, až před asi dvěma roky podstoupila alkoholovou septální ablaci. Bezprostřední efekt byl uspokojivý, byť pozátěžově obstrukce přetrvávala a dle zobrazovacích metod se navíc jizva po ablaci vyklenovala do LVOT. Postupně symptomy začaly opět progredovat, byly navýšeny betablokátory, ale pacientka je ve vyšších dávkách špatně tolerovala. Po iniciálním klinickém zlepšení se opět dostala až do třídy NYHA III, reablace navíc nebyla možná kvůli anatomické situaci. „V červnu letošního roku jí proto byl nasazen mavakamten v dávce 2,5 mg 1× denně v kombinaci s metoprololem 50 mg. Gradient na LVOT byl před zahájením terapie klidově 21 mm Hg, ale při zátěži stoupal na 89 mm Hg. Již po čtyřech týdnech léčby klesl na 55 mm Hg, pacientka vykazovala třídu NYHA II, omezil se SAM a EF LK byla stále normální (při poklesu EF LK pod 50 % je nutné mavakamten alespoň přechodně vysadit). Klidový gradient byl ale stále nad 20 mm Hg, proto byla léčba mavakamtenem ponechána. Po osmi týdnech byl klidový gradient 11 mm Hg, pozátěžový 15 mm Hg, SAM již zcela vymizel a pacientka se přesunula do NYHA I–II. Vzhledem k normalizaci gradientu byla v souladu s dávkovacím schématem léčba přerušena. Kontrola po 12 týdnech je naplánována na příští týden. Pokud bude mít EF LK nad 50 %, pak bude léčba po přerušení opět zahájena ve stávající dávce,“ sdělil MUDr. Honek.

Důkazy z klinických studií

Klinické evidenci pro použití mavakamtenu se věnoval doc. MUDr. Miloš Kubánek, Ph.D., z pražského IKEM. „HCM je spojena s mutacemi ve více než 20 genech, nejčastěji se jedná o geny kódující tlusté filamentum srdečního myosinu. Tyto mutace vedou k hyperkontraktilitě sarkomer kardiomyocytů, poruše jejich myorelaxace a zvýšené spotřebě kyslíku. Vedlejší změny zahrnují mitochondriální dysfunkci, zvýšenou intersticiální fibrózu a poruchu mikrocirkulace. Za fyziologických podmínek je část motorických domén srdečního myosinu inaktivována se sníženým počtem interakcí aktinu a myosinu. V případě HCM jsou ale tyto interakce patologicky častější,“ řekl.

Účinnost a bezpečnost mavakamtenu byla popsána už v roce 2019 v jednoramenné, otevřené klinické studii II. fáze PIONEER‑HCM, která byla uveřejněna v časopise Annals of Internal Medicine. Látka v ní byla podávána celkem 21 symptomatickým pacientům s obstrukční HCM, část pacientů mohla užívat současně betablokátory. U části pacientů, u kterých nebyly betablokátory připuštěny, vedlo 12týdenní podávání mavakamtenu ke snížení pozátěžového gradientu na LVOT ze 103 mm Hg na 19 mm Hg (primární sledovaný parametr, p = 0,008), klidový gradient na LVOT se snížil o 15 procent, naopak o 3,5 ml/kg/min stoupla vrcholová spotřeba kyslíku (pVO2). V podskupině, která mohla betablokátory užívat, byl efekt méně výrazný, pozátěžový gradient na LVOT klesl z 86 mm Hg na 64 mm Hg (p = 0,020), klidová hodnota klesla o šest procent a pVO2 průměrně vzrostla o 1,7 ml/kg/min. Obě skupiny hlásily zlepšení skóre dušnosti a lék byl dobře tolerován. Mavakamten tak u pacientů se symptomatickou obstrukční HCM vedl k redukci dynamické obstrukce LVOT, úpravě symptomů a zlepšení pohybové kapacity.

Na tyto výsledky navázala pivotní, dvojitě zaslepená, mezinárodní studie III. fáze EXPLORER‑HCM, která vyšla v časopisu Lancet v roce 2020. Ta zahrnula celkem 251 osob s HCM s gradientem na LVOT přes 50 mm Hg, třída NYHA II a III. Randomizováni byli buď k mavakamtenu, nebo k placebu po dobu 30 týdnů. Primárního sledovaného parametru (kompozit navýšení pVO2 o alespoň 1,5 ml/kg/min se současnou redukcí třídy NYHA nebo navýšení pVO2 o alespoň 3,0 ml/kg/min bez současného zhoršení NYHA) dosáhlo 37 procent oproti 17 procentům na placebu (p = 0,0005). Podávání mavakamtenu vedlo rovněž k o 36 mm Hg výraznějším redukcím pozátěžového gradientu na LVOT, pVO2 stouplo průměrně o 1,4 ml/kg/min výrazněji, kromě toho se upravila skóre kvality života KCCQ‑CSS a HCMSQ‑SoB. O alespoň jednu třídu NYHA si polepšilo o 34 procent více pacientů na aktivní látce, bezpečnostní profil byl podobný. Náhlá smrt nastala u jednoho pacienta z placebové větve. „Letos v září byla uveřejněna data z extenze studie EXPLORER‑HCM. Všichni pacienti v ní již přešli na mavakamten, celkem se rozhodlo pokračovat 231 z nich. K dispozici tak je již sledování po medián 166 týdnů. Potvrdilo se významné snížení gradientu na LVOT v klidu i při provokaci, trvala redukce NT‑proBNP, snížení třídy dle klasifikace NYHA, naopak nedošlo k nežádoucímu poklesu EF LK. Během prodloužení sice zaznamenalo celkem 20 pacientů 22 epizod reverzibilního poklesu EF LK pod 50 %, po krátkodobém přerušení terapie a znovunasazení v nižší dávce se ale EF LK normalizovala,“ uvedl doc. Kubánek.

Také pro studii VALOR‑HCM jsou již k dispozici data z 56týdenního prodloužení. Pacienti (n = 112) se symptomatickou obstrukční HCM NYHA II–III, již indikovaní k redukci objemu interventrikulárního septa (SRT), v ní původně byli randomizováni buď k mavakamtenu, nebo k placebu. Během prvních 16 týdnů vedlo podávání mavakamtenu k výrazné úpravě (k SRT přetrvávala indikace jen u 18 % vs. 77 % souboru), kterou pacienti z placebové větve ani pozdějším nasazením účinné látky nedohnali. Mezi 16. a 56. týdnem totiž již dostávali mavakamten všichni zařazení pacienti. Odložení potřeby invazivního výkonu přetrvávalo dlouhodobě v obou větvích, po 56 týdnech od randomizace ale bylo stále výraznější u těch, kteří byli mavakamtenem léčeni od začátku (indikace přetrvávala u 8,9 % vs. 19,2 %). Naprostá většina participantů (89 %) v terapii mavakamtenem dlouhodobě pokračovala. Kromě toho mavakamten setrvale snižoval gradient na LVOT v klidu i při Valsalvově manévru. Úpravy o alespoň jednu třídu NYHA se dočkalo 93 procent a 73 procent pacientů.

Přípravek vyvinutý přímo pro HCM

Zkušenosti s mavakamtenem sdílel MUDr. Jiří Bonaventura, Ph.D., z Kardiologické kliniky 2. LF UK a FN Motol v Praze. „Také v případě HCM je klíčové k pacientům přistupovat individuálně a hledat léčbu na míru jejich konkrétním potřebám. Zaměřit by se měla na stratifikaci rizika náhlé srdeční smrti a případně zajištění ICD, prevenci tromboembolických komplikací a management progrese a symptomů srdečního selhání. Přitom dostupná vědecká evidence pro zvládání srdečního selhání v kontextu obstrukční HCM je spíše limitovaná. Řada léků sice byla empiricky zkoušena, jako účinné se ale projevily jen betablokátory, non‑dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů a disopyramid, všechny testované spíše na menších nebo nerandomizovaných klinických studiích. Betablokátory v nich navíc snižovaly gradienty na LVOT v klidu i při zátěži a zlepšovaly symptomy, nevedly ale k objektivnímu funkčnímu zlepšení zátěžové kapacity ve smyslu nárůstu VO2_max. U velké části pacientů navíc i přes léčbu betablokátory přetrvávala významná obstrukce, která vyžadovala až provedení septální redukční terapie. Skutečně robustní evidenci podle moderních pravidel tak přináší až mavakamten, což se ale ještě nestihlo plně propsat do doporučených postupů. Jedná se nicméně o lék, který byl vytvořen a testován specificky pro tyto pacienty. V klinických doporučeních i v rámci logické sekvence je nasazení mavakamtenu předřazeno provedení septálních redukčních metod, v praxi bohužel české pojišťovny jejich provedení někdy pro schválení na paragraf 16 v rozporu s evidencí vyžadují,“ komentoval.