Nová perorální antikoagulancia – vliv na koagulační testy
SOUHRN
Plazmatické koncentrace nových antikoagulancií vykazují velké interindividuální rozdíly. Proto se též může výrazně lišit vliv stejných dávek na koagulační testy. Reagencia užívaná při koagulačních vyšetřeních se vyznačují různou citlivostí k novým antikoagulanciím, takže se mohou vyskytovat značné rozdíly mezi výsledky z různých laboratoří. Inhibitory faktoru Xa apixaban a rivaroxaban a inhibitor trombinu dabigatran ovlivňují výsledky Quickova testu v závislosti na plazmatické koncentraci. Quickův test a INR byly vyvinuty k monitorování antikoagulační léčby antagonisty vitaminu K; k monitorování léčby novými antikoagulancii se nesmějí používat. Výsledky testu aPTT silně ovlivňuje inhibitor trombinu dabigatran, o něco méně inhibitory faktoru Xa rivaroxan a apixaban. Hodnoty aPTT se nesmějí interpretovat jako měřítko účinku nových antikoagulancií. Inhibitory faktoru Xa apixaban a rivaroxaban neovlivňují trombinový čas. Dabigatran trombinový čas prodlužuje, a to do značné míry proporcionálně s plazmatickou koncentrací. Výsledky stanovení plazmatické koncentrace fibrinogenu metodou podle Clausse neovlivňuje apixaban ani rivaroxaban. V závislosti na používaných reagenciích mohou být hodnoty fibrinogenu po podání dabigatranu buď správné, nebo nesprávně nízké. Metodou chromogenního stanovení aktivity anti‑Xa lze měřit plazmatickou koncentraci apixabanu a rivaroxabanu, s použitím příslušných kalibrátorů. Inhibitor trombinu dabigatran tuto metodu neovlivňuje. Apixaban, rivaroxaban a dabigatran neovlivňují stanovení D‑dimerů.
RESÜMEE
Die Wirkstoffspiegel der NOAC zeigen große interindividuelle Unterschiede. Bei gleicher Dosierung kann daher auch der Einfluss auf Gerinnungstests sehr unterschiedlich sein. Es bestehen große Unterschiede in der Sensitivität verschiedener Reagenzien auf die NOAC. Gerinnungstests können in verschiedenen Labors daher sehr unterschiedlich ausfallen. Die FXa‑Inhibitoren Apixaban und Rivaroxaban und der Thrombin‑Inhibitor Dabigatran beeinflussen den Quick‑Test in Abhängigkeit von der Plasmakonzentration. Der Quick‑Test und die INR wurden zum Monitoring von VKA entwickelt. Sie dürfen nicht für das Monitoring der NOAC verwendet werden. Die aPTT ist sehr empfindlich für den Thrombin‑Inhibitor Dabigatran, etwas weniger für die FXa‑Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban. Der aPTT‑Wert darf nicht als Maß für die Antikoagulation mit NOAC verwendet werden. Die FXa‑Inhibitoren Apixaban und Rivaroxaban beeinflussen die Thrombinzeit nicht. Dabigatran verlängert die Thrombinzeit weitgehend proportional zur Konzentration. Apixaban und Rivaroxaban beeinflussen die Fibrinogenbestimmung nach Clauss nicht. Dabigatran führt je nach Reagenz zu korrekten oder aber zu falsch‑niedrigen Fibrinogenwerten. Die Spiegelbestimmungen von Apixaban und Rivaroxaban erfolgen mittels chromogener anti‑FXa‑Assays mit entsprechenden Kalibratoren. Dabigatran beeinflusst die anti‑FXa‑Bestimmung nicht. Apixaban, Rivaroxaban und Dabigatran beeinflussen den D‑Dimer‑Test nicht.
LITERATURA
1. Asmis LM, Alberio L, Angelillo‑Scherrer A, et al. Rivaroxaban: Quantification by anti‑FXa assay and influence on coagulation tests: a study in 9 Swiss laboratories. Thromb Res 2012;129:492–498.
2. Baglin T, Keeling D, Kitchen S. Effects on routine coagulation screens and assessment of anticoagulant intensity in patients taking oral dabigatran or rivaroxaban: guidance from the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2012;159:427–429.
3. Barrett YC, Wang Z, Frost C, et al. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti‑Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost 2010;104:1263–1271.
4. Becker RC, Yang H, Barrett Y, et al. Chromogenic laboratory assays to measure the factor Xa‑inhibiting properties of apixaban – an oral, direct and selective factor Xa inhibitor. J Thromb Thrombolysis 2011;32:183–187.
5. Douxfils J, Mullier F, Robert S, et al. Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran etexilate. Thromb Haemost 2012;107:985–997.
6. Halbmayer WM, Weigel G, Quehenberger P, et al. Interference of the new oral anticoagulant dabigatran with frequently used coagulation tests. Clin Chem Lab Med 2012;50: 1601–1605.
7. Harenberg J, Giese C, Marx S, et al. Determination of dabigatran in human plasma samples. Semin Thromb Hemost 2012;38:16–22.
8. Kubitza D, Becka M, Wensing G, et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59‑7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor – after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880.
9. Lindahl TL, Baghaei F, Blixter IF, et al. Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays. Thromb Haemost 2011;105:371–378.
10. Mani H, Hesse C, Stratmann G, et al. Rivaroxaban differentially influences ex vivo global coagulation assays based on the administration time. Thromb Haemost 2011;106:156–164.
11. Mani H, Hesse C, Stratmann G, et al. Ex vivo effects of low‑dose rivaroxaban on specific coagulation assays and coagulation factor activities in patients under real life conditions. Thromb Haemost 2013;109:127–136.
12. Mani H, Rohde G, Stratmann G, et al. Accurate determination of rivaroxaban levels requires different calibrator sets but not addition of antithrombin. Thromb Haemost 2012;108:191–198.
13. Mueck W, Borris LC, Dahl OE, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once‑ and twice‑daily rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Thromb Haemost 2008;100:453–461.
14. Nagler M, Wuillemin W. [Laboratory diagnostic with regard to new anticoagulants – monitoring and influence on coagulation tests]. Ther Umsch 2012;69:650–656.
15. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009;37:74–81.
16. Schulman S, Crowther MA. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood 2012;119:3016–3023.
17. Schweiz. Arzneimittelkompendium. http://www.kompendium. ch/home/de (letzter Zugriff 14.11.2013).
18. Stangier J, Feuring M. Using the HEMOCLOT direct thrombin inhibitor assay to determine plasma concentrations of dabigatran. Blood Coagul Fibrinolysis 2012;23: 138–143.
19. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;64: 292–303.
20. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010;103: 1116–1127.
21. Weitz JI, Eikelboom JW, Samama MM, et al. New antithrombotic drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence‑Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e120S–e151S.
KOMENTÁŘ
Tomáš Kvasnička
Předložený článek shrnuje stávající indikace a možnosti monitorace terapie novými perorálními antikoagulancii (new oral anticoagulants, NOAC) s přímou selektivitou inhibice faktoru Xa (FXa) nebo trombinu. Pro NOAC platí, že se nemusejí rutinně laboratorně kontrolovat. To se má provést pouze ve speciálních případech – jako je potřeba neodkladně léčeného pacienta operovat, pokud začne při léčbě krvácet, pokud se chce lékař přesvědčit, zda pacient lék užívá apod. Dávkování NOAC je v indikovaných případech většinou jednotné a pouze výjimečně je možné použít nižší dávkování. Evropská léková agentura (EMA) vyžaduje, aby každý lékař předepisující NOAC byl seznámen nejen se souhrnem údajů o přípravku (SPC), který indikuje, ale i s dalšími postupy, jako je převod mezi jednotlivými antikoagulancii, nebo s laboratorní kontrolou jejich antikoagulačního účinku.
Rivaroxaban (Xarelto, Bayer) je přímý selektivní inhibitor FXa s rychlým nástupem účinku. Aktivovaný faktor Xa působí při přeměně protrombinu na trombin. Aktivace faktoru X je pak společným bodem „vnitřní“ i „vnější“ cesty koagulační kaskády. Na rozdíl od trombinu faktor Xa není zapojen do antitrombotického systému směřujícího k aktivaci proteinu C a S. Při dodržování doporučeného dávkování nemusí být rivaroxaban při léčbě vůbec laboratorně kontrolován. Pokud je však třeba, lze ke sledování ovlivnění koagulace použít protrombinový čas (PT), který je tímto lékem ovlivňován úměrně k dávce.
Z reagencií je v SPC1 k provedení PT doporučován Neoplastin (Diagnostica Stago, Asnières, Francie), který ukazuje velmi dobrou korelaci mezi výsledky testu a plazmatickými koncentracemi rivaroxabanu (hodnota r = 0,98). Jiná reagencia pro stanovení PT než Neoplastin však mohou přinést úplně jiné výsledky. Nelze použít ani stanovení INR (mezinárodní normalizovaný poměr). Ten je kalibrován a validován pouze pro kumariny, a nelze jej tedy používat pro testování účinku jiných antikoagulancií.
Nejspolehlivějším testem k určení aktivity rivaroxabanu je test inhibice faktoru Xa, zejména pokud se použije test spolu s kalibračním standardem podle koncentrací rivaroxabanu. Vhodným testem pro stanovení koncentrace rivaroxabanu v plazmě je Biophen DiXaI (Hyphen Bio- Med, Neuville, Francie), což je chromogenní test pro stanovení přímých inhibitorů faktoru Xa ( DiXaI). Toto vyšetření je možné provést i na koagulačních automatech. Ke zjištění účinku rivaroxabanu je pak možné použít i test inhibice aktivovaného FXa, který je běžně používán pro kontrolu účinnosti heparinu, nebo terapeutické dávky nízkomolekulárních heparinů, jak bylo uvedeno výše. Při léčbě rivaroxabanem však získáváme daleko vyšší hodnoty, než na které jsme zvyklí při kontrole léčby nízkomolekulárními hepariny, která je v rozmezí anti-FXa 0,6–1,2 IU/ml.
K hodnocení účinnosti rivaroxabanu se aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a trombinový test nehodí.
Dalším přímým selektivním inhibitorem faktoru Xa je apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb/Pfizer). Jde o další vysoce selektivní reverzibilní inhibitor faktoru Xa. I zde se léčba nemusí rutinně laboratorně monitorovat. Pouze ve speciálních situacích je možné použít některé koagulační testy. V důsledku inhibice FXa prodlužuje apixaban protrombinový čas. Má aditivní účinek i na aPTT. Při léčebné dávce apixabanu byly ale zaznamenány jen malé změny, které byly navíc velmi variabilní. Proto se oba tyto testy k hodnocení farmakodynamického účinku apixabanu nedoporučují. Apixaban je však selektivní inhibitor faktoru Xa. Je tedy možné jeho účinek sledovat podle inhibice FXa i s komerčními kity používanými zatím ke kontrole účinku heparinu, nízkomolekulárních heparinů nebo fondaparinuxu s tím, že výsledek bude pouze orientační. Výsledky mezi jednotlivými soupravami se také mohou lišit. V SPC apixabanu2 je zatím doporučován test Rotachrom anti-FXa ( Stago, Francie). Ačkoli léčba apixabanem nevyžaduje běžné sledování, může být analýza s Rotachrom anti-FXa užitečná ve výjimečných situacích, např. při předávkování či mimořádné operaci.
Dabigatran etexilát (Pradaxa, Boehringer -Ingelheim) je jediným dostupným perorálním přímým inhibitorem trombinu. Protože je tento přípravek převážně vylučován ledvinami (80 %), je třeba před zahájením léčby zhodnotit u každého pacienta funkci ledvin podle clearance kreatininu. Nicméně Evropská kardiologická společnost doporučuje zhodnotit funkci ledvin před zahájením léčby každým novým perorálním antikoagulanciem.3 Z léčby dabigatranem pak mají být vyloučeni všichni nemocní s těžkou poruchou ledvin s nálezem CrCl < 30 ml/min, podobně jako je tomu dle doporučení Evropské kardiologické společnosti u rivaroxabanu anebo apixabanu. 4 Tato kontrola CrCl by měla být prováděna u všech NOAC i během léčby, zejména u nemocných, u kterých lze zhoršení ledvin očekávat (např. při hypovolémii, dehydrataci, při souběžné léčbě nefrotoxickými léky), nebo u osob starších 75 let a u pacientů s poruchou funkce ledvin.4,5 Ovlivnění koagulace dabigatranem lze v mimořádných situacích laboratorně monitorovat,5,6 jinak to během běžné léčby není třeba. Přibližný údaj o intenzitě antikoagulačního účinku dabigatranu poskytuje test aPTT, který je snadno dostupný. Je zejména užitečný k detekci nadměrné antikoagulační aktivity dabigatranu. Výsledek testu aPTT > 80 s nebo dvojnásobek horní hranice normy laboratoře je v okamžiku minimální koncentrace dabigatranu (tj. v okamžiku, kdy má být podána jeho další dávka) spojen se zvýšeným rizikem krvácení. Nicméně test aPTT má omezenou citlivost a není vhodný pro přesné stanovení antikoagulačního účinku, zvláště při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. Antikoagulační účinek dabigatranu zachytí také tzv. ecarinový test používající jako reagens hadí jed ecarin. Prodloužení nad trojnásobek horní hranice normy opět v době minimální koncentrace může být spojeno se zvýšeným rizikem krvácení. Tento test však není běžně dostupný. V případě potřeby by tedy měly být provedeny citlivější kvantitativní testy, jako je kalibrovaný dilutovaný trombinový čas (HemoClot). Dostupný je set HemoClot Th rombin Inhibitors (Hyphen BioMed, Neuville, Francie), což je koagulační test vhodný ke kvantitativnímu stanovení hirudinu a jiných přímých inhibitorů trombinu, včetně dabigatranu v citrátové plazmě. Normální výsledek dalšího orientačního koagulačního testu – trombinového času (TT) – zase znamená, že není přítomen žádný klinicky významný antikoagulační účinek dabigatranu. Pokud tedy shrneme poznatky, s identifikací pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu mohou napomoci koagulační testy, jako je aPTT nebo dilutovaný trombinový čas. Vyšetření provádíme například v situaci, kdy je volena urgentní operace, nebo při přechodu na jiná antikoagulancia. Bude to zejména v případech, kdy u nemocného dojde ke zhoršení renálních funkcí a clearance dabigatranu je poté prodloužena. Další testy jako PT nebo inhibice FXa ke stanovení účinnosti dabigatranu vhodné nejsou.
ZÁVĚR
Nová perorální antikoagulancia zatím používáme několik let, zkušenosti s nimi budou postupně narůstat, zejména pokud bude snaha nahrazovat jimi postupně warfarin. Bude se to týkat i laboratorní kontroly, kde zatím existují poměrně omezené možnosti interpretace ovlivnění koagulačních testů při léčbě s NOAC. International Society on Th rombosis and Haemostasis (ISTH) proto doporučuje, aby kromě testů, které přímo určují koncentraci NOAC, byl zatím k dispozici alespoň protrombinový test nebo test inhibice FXa (k monitorování účinku přímých inhibitorů FXa) a test aPTT (k monitorování inhibitoru trombinu). Hlavním důvodem k tomuto doporučení je to, že speciální kvantitativní testy nemusejí být zatím všude dostupné.
Vypracováno za podpory grantu Ministerstva zdravotnictví ČR NT 11176-5 a RVO VFN 64165.
LITERATURA
1. The European Medicines Agency. Souhrn údajů o přípravku Xarelto.
2. The European Medicines Agency. Souhrn údajů o přípravku Eliquis.
3. The European Medicines Agency. Souhrn údajů o přípravku Pradaxa.
4. Čihák R, Haman L, Heinc P. Souhrn Aktualizace doporučených postupů ESC pro léčbu fibrilace síní z roku 2012. Cor et Vasa 2012;54:e341–e351.
5. Steffel J, Braunwald E. Novel oral anticoagulants: focus on stroke prevention and treatment of venous thrombo-embolism. Eur Heart J 2011;32:1968–1976.
6. Baglin T, Hillarp A, Tripodi A, et al. Measuring Oral Direct Inhibitors (ODIs) of thrombin and factor Xa: A recommendation from the Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2013;11:756–760.
Zdroj: