Nová netermická ablační metoda začíná i v ČR
Dne 8. července přinesla některá česká média informaci o využití nové šetrné netermální ablační techniky u českých onkologických pacientů. Konkrétně šlo o použití tzv. ireversibilní elektroporace neboli nanoknifu u pacienta s nádorovým postižením jater. Tento výkon v rozmezí několika dnů provedlo hned několik významných českých pracovišť: Radiodiagnostická klinika ve spolupráci s I. chirurgickou klinikou hrudní, břišní a úrazové chirurgie 1. LF UK a VFN v Praze, Chirurgická klinika FN a LF UK v Plzni a Chirurgická klinika FN Královské Vinohrady v Praze. První měli možnost se s nanoknifem seznámit odborníci ze Všeobecné fakultní nemocnice. S přednostou zdejší chirurgické kliniky prof. MUDr. Zdeňkem Krškou, CSc., a radiologem MUDr. Josefem Hořejšem, CSc., z Radiodiagnostické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, jenž vlastní výkon prováděl, proto MT hovořila o historii vzniku, principech a výhodách této nové ablační metody.
Ireversibilní elektroporace (IRE) je novým nástrojem v chirurgickém instrumentariu. Jde o unikátní metodu s novými možnostmi a výzvami, která je vhodná pro minimálně invazivní chirurgii. Metoda je extrémně rychlá (mikro‑ a milisekundy) a oblast, která je jejím působením zasažena, je kontinuální a přesně ohraničená, což umožňuje dobré plánování léčby a na rozdíl od termických ablačních metod není ovlivněna průtokem krve ve velkých cévách nacházejících se v blízkosti zasaženého ložiska. Přestože první klinické použití bylo zaznamenáno v USA teprve přibližně před rokem, principy (působení elektrických impulsů na buňku zvyšujících permeabilitu buněčné membrány), na nichž je nová metoda založena, jsou známy mnohem déle.
První poznatky jsou staré 200 let
„Již v 18. století bylo vysloveno podezření, že elektrické pole je schopno navodit buněčnou smrt. Na přelomu 19. a 20. století pak proběhla celá řada pokusů, kdy se tento předpoklad prokázal nejprve u bakterií a posléze v šedesátých letech minulého století na lidských buněčných kulturách,“ upřesňuje prof. Krška. První systematické studie popisující jevy typické pro IRE byly provedeny a částečně popsány v roce 1956 (Frankenhauser, Widen) na myelinizované nervové tkáni a potvrzeny v roce 1957 (Stampfli a Wili). Netermický účinek byl popsán Salem a Hamiltonem i s popsáním výše zmíněné transmembranózní voltáže vedoucí k poškození buněčné membrány (1 V). Zásadní přínos měly práce Rusinského a kol., jenž poprvé upozornil na některé klinické projevy IRE, jako je schopnost šetřit velké cévy, žlučovody, rychlá tkáňová regenerace díky ponechanému cévnímu stromatu, rychlá aktivace imunního systému, nízký sklon k tvorbě jizev a možnost využití IRE u nádorů v bezprostřední blízkosti velkých cév. Pozorování, že IRE šetří velké cévy, vedlo k možnostem jeho využití u nádorů obrůstajících právě tyto struktury. „Toto mj. potvrdil v roce 2007 ve své experimentální studii Maor a kol., který zkoumal efekt IRE na karotické tepně. Elektroporační pulsy byly aplikovány přímo na stěnu cévy, ale ani bezprostředně, ani v odstupu 28 dnů nebyly zjištěny žádné známky poškození cévy,“ doplňuje prof. Krška.
Nanometrické defekty mohou buňku i zahubit
Na jakých principech tedy ireversibilní elektroporace funguje? Postupně se zjistilo, že zevní elektrické pole, jemuž je tkáň vystavena, ovlivňuje transmembranózní potenciál a indukuje nestabilitu polarizovaných lipidových dvojvrstev buněčné membrány. To má za následek vytvoření otvorů v buněčné membráně o velikosti řádově nanometrů (odtud název nanoknife). Tyto otvory vznikají buď reversibilně nebo ireversibilně (ireversibilní elektroporace). Reversibilní elektroporaci lze využít pro transport látek, které by jinak díky svým chemickým nebo fyzikálním vlastnostem neměly možnost intracelulárního vstupu. Tímto způsobem se do buňky mohou dostávat např. fluorescenční látky, radioaktivní nosiče nebo látky o vysoké molekulové hmotnosti, jako jsou některá cytostatika, protilátky, enzymy, nukleové kyseliny či DNA. Elektrické výboje však v tomto případě nejsou silné natolik, aby způsobily trvalý defekt buněčné membrány, který se tak za čas uzavře. Výhodou je, že je možné takto docílit požadovaného efektu při menší koncentraci látky v těle.
Naproti tomu při ireversibilní elektroporaci vznikají defekty buněčné membrány trvalého charakteru a homeostatická léze následně buňku zahubí. Proto se této metody dá s úspěchem využít při některých onkologických nálezech. Možnosti léčby elektroporací jsou závislé na řadě závažných faktorů: voltáži aplikovaných pulsů, délce pulsů, počtu pulsů, opakování frekvencí a vzdálenosti srdce a elektrod.
„V případě onkologické léčby je hlavní výhoda IRE oproti elektrochemoterapii v možnosti vyhnout se aplikaci léků, protože samotné elektrické pole nádorové buňky zabíjí. K tomu, aby se dosáhlo ireversibilní elektroporace v cílové tkáni, je nutno zajistit generování vysokovoltážních pulsů, zhruba o napětí 3 000 V, a intenzitu elektrického proudu až 50 A. Elektrické pole je v tkáni vytvořeno pomocí elektrod zavedených do tkáně. Používají se elektrody z nekorodující oceli 15 cm dlouhé o průměru 1 mm,“ vysvětluje prim. Hořejš.
Vždy je žádoucí synchronizace léčebného podání s refrakterní fází srdečního cyklu, protože elektrická charakteristika IRE může být nižší než fibrilární práh myokardu. „Kvůli možnému riziku fibrilace myokardu je při užití IRE indikovaná také direktní anestezie,“ upozorňuje prof. Krška.
Výhod je hned několik, ale…
Ireversibilní elektroporace má tu výhodu, že při stejně snadné aplikaci jako při ablaci pomocí vysokých teplot (radiofrekvenční ablace) není třeba adjuvantních chemikálií jako při elektrochemické ablaci a elektrochemoterapii a současně je velmi nízké riziko termické léze tkání. „Protože se nejedná o termickou lézi, neničí se při aplikaci IRE vazivové struktury, jako jsou žlučovody nebo cévy. Lze tak atakovat nádory, které obkružují velké cévy, nebo jsou uloženy v blízkosti žlučovodu a jsou jinak chirurgicky nedostupné,“ říká prof. Krška. V případě IRE je také lhostejné, že průtok krve velkými cévami v blízkosti nádorů ochlazuje své okolí, zatímco u radiofrekvenční ablace taková lokalizace tumoru snižuje případný termický účinek díky tzv. heat sink efektu – tj. ochlazováním sondy proudící krví. „Další velkou výhodou je, že zóna působení nanoknifu je velice přesně definovaná s přesně ohraničenou hranicí a navíc má operatér po zavedení sond možnost předem na obrazovce nasimulovat, kde se budou nacházet hranice léze a eventuálně je korigovat novou implantací elektrody, pokud je třeba,“ doplňuje prim. Hořejš. Proto se také, vedle jaterních lézí, uvažuje o využití u nádorů prostaty a mozku, kde jsou tzv. minimální karcinomy. Při aplikaci IRE by v tomto případě došlo jen k minimálnímu poškození okolních tkání (svěrače, okolní mozková tkáň atd.), nicméně navzdory velké perspektivě v těchto indikacích stále zůstávají velké otazníky. „Naproti tomu u ablace jiného druhu, laserové, radiofrekvenční, tvar výsledné destruované tkáně předem jen odhadujeme, protože tkáň v místě aplikace může mít nehomogenní permeabilitu,“ vysvětluje prim. Hořejš jeden z rozdílů mezi RFA a IRE.
Metoda by asi nejvíce mohla pomoci pacientům s karcinomem jater či sekundárními metastázami, které jsou jinak chirurgicky nedostupné a jejich odstranění standardním způsobem by znamenalo poškození dvou jaterních žil, hilových struktur nebo neadekvátní redukci jaterního parenchymu, tedy na tumory lokalizované do oblasti hilů. Také se uvažuje o tumorech v orgánech jinak obtížně dostupných, pokud nádor cévu obrůstá, například u rozsáhlejších karcinomů pankreatu, které prorůstají až do oblasti truncus coeliacus a břišní aorty. Dále by se mohlo jednat o karcinomy prostaty, plic, ledvin a zejména slinivky břišní. „Jde však o přísně výběrovou metodu. Indikace pro použití nanoknifu musí vyplynout ze společného indikačního semináře, jehož se účastní kromě chirurgů také onkologové, radiologové a další odborníci,“ doplňuje prof. Krška. Pro jednorázové ošetření se počítá s tumory velikosti do 5 cm, větší ložiska lze popř. ošetřit opakovanými aplikacemi. Implantaci elektrod lze provádět jak perkutánně (pod ultrazvukovou nebo CT kontrolou), tak laparoskopicky i při laparotomii, například v kombinaci s chirurgickou resekcí některých dobře dostupných ložisek. Volba vlastního postupu závisí na vlastní lokalizaci tumoru.
… jako každá nová metoda má svá omezení
Přes všechny výhody, jež IRE přináší, je dobré si uvědomit, že jde o non‑selektivní techniku, která může vést k okamžitému odumření celých tkání v elektrickém poli, ať už nemocných či zdravých. Zanedbatelné nejsou ani náklady s aplikací této metody spojené. Přístroj, jenž je k zákroku třeba, stojí několik milionů korun. Pro potřeby českých nemocnic ho pořídila firma S. A.B., jež se zabývá prodejem zdravotnických potřeb a která nabízí, že ho nemocnicím do budoucna bude pronajímat. Na každou operaci je však třeba zakoupit sadu elektrod, jejíž cena se blíží 90 000 korun. Výkon ani potřebné elektrody zatím nejsou hrazeny z veřejného zdravotního pojištění, a tudíž je pracoviště, která o této metodě uvažují, musejí proplácet z paušálu nemocnice. To by mohlo být zásadní překážkou dostupnosti této metody pro potřebné pacienty. „Cena spotřebního materiálu, potřebného pro IRE, se pohybuje v řádu desítek tisíc, ale její výše je relativní ve srovnání s úhradou některých jiných standardních výkonů. Až 70 000 korun pojišťovna platí za implantaci totální endoprotézy, také složitější bariatrická operace (sleeve gastrektomie) vyjde přibližně na 80 000 korun a přitom se u některých těchto bariatrických výkonů spíše jedná o víceméně kosmetickou operaci, byť s určitým preventivním potenciálem. U onkologických pacientů ale použití IRE v indikovaných případech významně prodlužuje život nemocného. Je prokázáno, že pětileté přežívání pacientů s jaterními metastázami, kteří nejsou operováni, se blíží jen 10 %, naproti tomu nemocní, jimž byly jaterní metastázy odstraněny, se dožívají pěti let až v 60 procentech. Ministerstvo zdravotnictví by se mělo lépe zamyslet nad alokací omezených zdrojů podle toho, jaké jsou společenské priority. V této souvislosti je třeba si uvědomit, že v roce 2011 se v české populaci predikuje výskyt 60 000 až 80 000 nových morfologických nádorů a vedle toho neustále přibývá pacientů, kteří dlouhodobě přežívají s onkologickou diagnózou. Z toho vyplývá, že i počet lidí s jaterními metastázami neustále poroste,“ varuje prof. Krška.
První zkušenosti jsou výborné
Sluší se dodat, že v současnosti se ve světě provedla zhruba tisícovka aplikací IRE, většina z nich v USA. První aplikaci ireversibilní elektroporace v ČR provedl primář MUDr. Josef Hořejš, CSc., z Radiodiagnostické kliniky 1. LF UK a VFN ve spolupráci s kolegy z I. chirurgické kliniky hrudní, břišní a úrazové chirurgie 1. LF UK a VFN v Praze. Tento výběr nebyl náhodný. Stejný odborník před lety v České republice poprvé představil i radiofrekvenční ablaci a má v zahraničí díky tomu potřebnou reputaci.
Prvním pacientem byla žena, která podstoupila v roce 2006 operaci tlustého střeva pro kolorektální karcinom. Letos v květnu se u ní objevila metastatická ložiska v játrech, přičemž jedno z nich mělo centrální uložení vhodné pro aplikaci IRE. Bylo jí však následně odstraněno i druhé periferněji uložené ložisko, což současně umožnilo kontrolu účinnosti IRE (viz obr.). S odstupem několika týdnů od obou zákroků je pacientka v současnosti úplně v pořádku a ani jaterní testy neukazovaly větší posun. O den později provedl za pomoci IRE operaci jinak neodstranitelného nádoru jater tým prof. MUDr. Vladislava Třešky, DrSc., na Chirurgické klinice FN a LF UK v Plzni. Nemocný je nyní dva měsíce po operaci zcela v pořádku a těší se dobrému zdraví. Obdobnou možnost praktického vyzkoušení nanoknifu měl také tým prof. MUDr. Roberta Gürlicha, CSc., z Chirurgické kliniky FN Královské Vinohrady v Praze, který jej prováděl ve spolupráci s doc. MUDr. Václavem Janíkem, CSc., z Radiologické kliniky FNKV.
Zdroj: Medical Tribune