Nová naděje pro nemocné s psoriázou i melanomem

Shrnout na několika stranách, jak se za deset let posunul tak pestrý obor jako dermatovenerologie, je těžké zadání. Profesoru MUDr. Petru Arenbergerovi, DrSc., se mu podařilo dostát na cestě mezi Prahou a Drážďany. Z textu tak kromě všech odborných poznatků vyplývá jedna obecnější změna – času ubylo.

„Volali z Medical Tribune,“ řekla mi sekretářka. „Máte prý napsat něco ze svého osobního pohledu o dermatovenerologii a jejích změnách za posledních deset let.“ Uvědomil jsem si, že tak dlouho už je Medical Tribune s námi a bude mít kulaté výročí. Nejdříve jsem trochu zaváhal, protože času není nazbyt, a pokud dnes člověk něco píše, tak se kouká, jestli má periodikum nějaký „impakt“, jinak si to hodně rozmýšlí. Významnému českému periodiku s desetiletou tradicí se ale odmítnout nedá.

Co se tedy za posledních deset let změnilo? Z mého osobního pohledu hodně. Před deseti lety bych po obdržení takového zadání vyndal tužku, úkol si poznamenal, hned večer si pak sedl k desktopu a text napsal. Dnes si musím vše naplánovat tak, abych si vyhradil ve svém elektronickém diáři (ve kterém se mi tu a tam něco překrývá nejen částečně, ale i komplet, a nejen dvakrát, ale někdy i třikrát) dostatek času i na jiných místech, než je pracovna, kde text na notebooku vytvořím. Takže jsem začal psát dnes dopoledne po nástupu do vlaku do Drážďan.

Dermatoskopie umožňuje posoudit hlubší struktury kůže

V posledních deseti letech se v dermatovenerologii rozvíjela diagnostika i terapie. Velkého rozšíření doznala optická i digitální dermatoskopie, která je jedním z příkladů využití techniky v dermatologické diagnostice. Je to metoda, která používá zvláštním způsobem upravenou osvětlenou lupu. Rozdíl oproti osvětlené lupě spočívá v tom, že na spodní části lupy je ještě jedno průhledné sklo, které se při vyšetření přímo dotýká kůže. Navíc je ještě i štěrbina mezi kůží a tímto sklem vyplněna gelem nebo tekutinou. Toto vlhké prostředí upraví veškeré kožní nerovnosti pod sklem, čímž se zruší běžný odraz světla od kožních nerovností; to umožní posuzovat kožní struktury (obvykle pigmentové) v hlubších partiích kůže.

Digitalizace tohoto obrazu, která probíhá buď tak, že analyzujeme obraz z připojeného digitálního fotoaparátu, nebo se přímo jedná o online analýzu obrazu z dermatoskopického zařízení tvořeného výše popsanou optikou a videokamerou, umožňuje expertní analýzu. Speciální software posuzuje znaménko nebo jinou pigmentovou změnu podle ABCD kritérií. Data zpracuje, zhodnotí, zároveň porovnává strukturu obrazu s fotografiemi, které má uloženy v paměti, a propočítá riziko.

Výhodou tohoto vyšetření je zvětšení projevu 10× až 50×, někdy až 100×, v optickém režimu digitálního přístroje až 400× v digitálním zoomu. Obraz lze zastavit na obrazovce monitoru a pohodlně si ho prohlédnout.Výhodou je i archivace snímku s uložením v paměti počítače a možnost sledování vývoje změn v různých časových odstupech. Digitální přístroj podává pomocnou ruku při diferenciální diagnostice a během několika sekund odhaduje stupeň závažnosti konkrétního kožního nálezu. Někdy je ale tato funkce přeceňována. Definitivní vyslovení diagnózy nesmí zůstat na přístroji, ale na vyškoleném oku zkušeného dermatovenerologa. Obraz z přístroje lze vytisknout pro klinickou i domácí archivaci nebo jej elektronicky přeposlat pacientovi nebo dalším odborníkům k posouzení.

Analýza optickým i digitálním dermatoskopem pomáhá dermatovenerologům v rozhodování, co s pigmentovým znaménkem nebo jiným podezřelým barevným projevem na kůži udělat. Zjednoduší otázku, zda jej ponechat, či odstranit.

Cílená léčba představuje kvalitativní skok

Tak jako v řadě jiných oborů se i v dermatovenerologii klade ve vývoji nových léků velký důraz na stále větší využívání cílené terapie. Z dnešního pohledu řadíme pod širší pojem biologická nebo cílená léčba v dermatologii do určité míry nehomogenní skupinu biotechnologicky připravovaných léků a malých molekul, které na jedné straně potlačují nebo naopak podporují zánět a na druhé straně tlumí patologickou buněčnou nádorovou proliferaci.

Z hlediska indikace máme k dispozici, ať už s úhradou pojišťoven, nebo v rámci klinického zkoušení, přípravky na středně těžkou a těžkou formu psoriázy, lokálně progredující nebo metastazující bazaliom, metastazující melanom a chronickou urtikarii.

Největší počet biologik máme v dermatologii zastoupen pro indikaci středně těžké až těžké psoriázy, a to ve formě subkutánních injekcí nebo infuzí. Tuto biologickou protizánětlivou léčbu psoriázy lze rozdělit dle mechanismu působení do dvou skupin – na léky blokující nádorový nekrotizující faktor alfa (TNFα) – adalimumab (Humira), etanercept (Enbrel) a infliximab (Remicade, Remsima, Inflectra). Dále se podává lék blokující interleukin 12 a 23 (IL‑12/23) – ustekinumab (Stelara). Výzkum v oblasti biologik pokračuje s neuvěřitelnou rychlostí; v současnosti probíhá nebo bylo dokončeno několik klinických studií ve II. a III. fázi, např. s látkou ovlivňující CD4+CD25+Treg‑ ‑buňky, substancí proti JAK3‑kináze, proti EGFR, interleukinu 17, s agonistou S1P1 (sfingosin‑1 fosfát‑1) receptoru a dalšími. Tato moderní, ale nákladnější léčba představuje zcela nové terapeutické možnosti, a proto si její rozšiřování vyžádalo aktualizaci dosavadních doporučení pro léčbu psoriázy, léčebných algoritmů i léčebných cílů tohoto onemocnění.

Pokrok i u kloubního postižení

Biologická léčba představuje podstatný kvalitativní pokrok v terapii nejen kožního, ale i kloubního postižení. Biologika u psoriázy zasahují cíleně na molekulární úrovni do zánětlivých pochodů vzniku choroby. Dosavadní zkušenosti svědčí pro to, že mají méně nežádoucích účinků než současné celkové léky, na rozdíl od nich nevykazují známky lékových interakcí ani rizik kumulativního škodlivého působení při dlouhodobém podávání, i když pro definitivní hodnocení je klinická zkušenost zatím stále omezená. Přestože biologika představují relativně nákladnou terapii, snižují na druhé straně riziko rozvoje přidružených onemocnění, zkracují pracovní neschopnost i četnost hospitalizace, snižují riziko vzniku invalidity a také zmenšují nepřímé náklady spojené s léčbou (dojíždění, uvolňování se ze zaměstnání aj.). Cílem léčby biologiky je dosažení co nejdelší remise onemocnění a zlepšení kvality života nemocného se středně těžkou až těžkou psoriázou.

Současnou indikací pro celkovou léčbu biologiky je těžká ložisková psoriáza u dospělých osob; jeden přípravek je používán i u dětí. Přesné definování těžké psoriázy je obtížné, protože závažnost onemocnění není dána jen rozsahem a intenzitou projevů, ale i průběhem a sociálním a ekonomickým dopadem.

U podkožně podávaných léků se první dávka aplikuje v ordinaci dermatologa, kdy instruktážní sestra pacientovi názorně předvede celý postup. Po zvládnutí techniky pokračuje pacient v aplikaci sám v domácím prostředí. Dnes aplikaci usnadňují dávkovací pera.

Infliximab má odlišný způsob aplikace než ostatní přípravky, neboť se podává nitrožilně formou dvouhodinové infuze. Aplikace probíhá ve zdravotnickém zařízení, které musí mít prostorové, personální, technické i farmakologické vybavení pro akutní pomoc. Všechny pacienty léčené infliximabem je třeba nejméně po dobu jedné až dvou hodin po infuzi sledovat pro riziko akutní reakce spojené s infuzí.

Jak již bylo uvedeno, na našem trhu máme dnes na psoriázu k dispozici už čtyři biologika a dva biosimilární přípravky. Adalimumab (Humira) je plně humánní protilátka IgG1 proti TNFα, která váže s vysokou afinitou a specifitou solubilní i membránový TNFα. Aplikuje se subkutánně, iniciálně jednorázově 80 mg, po týdnu 40 mg a pak následuje aplikace jednou za 14 dnů. V klinických studiích byl prokázán rychlý nástup účinku, po prvních měsících léčby dosáhlo 70,9–79,6 % pacientů PASI 75 (klinické studie REVEAL a CHAMPION). Před nasazením adalimumabu, stejně jako u ostatních biologik, je nutno vyloučit maligní onemocnění, latentní TBC, hepatitidy nebo jiné infekce u rizikových pacientů. Kromě chronické ložiskové psoriázy je přípravek Humira schválen pro osm dalších indikací (revmatoidní artritida, polyartikulární juvenilní idiopatická artritida, psoriatická artritida, ankylozující spondylitida (AS), axiální spondylartritida bez radiologického průkazu AS, Crohnova choroba u dospělých, Crohnova choroba u pediatrických pacientů a ulcerózní kolitida).

Etanercept (Enbrel) je fúzní protein Fc‑fragmentu IgG1 a TNFα receptoru. Váže solubilní TNFα i TNFβ a blokuje jeho interakci s povrchovými receptory. Aplikuje se 2× týdně 25 mg subkutánně nebo 1× týdně 50 mg; v indukční fázi prvních 12 týdnů dávka může být zvýšena na 2× týdně 50 mg. Oproti ostatním biologikům typu anti‑TNFα má výhodu, že tolik neindukuje tvorbu neutralizačních protilátek, a proto může být podání bezpečně přerušeno a opětovně zahájeno. Naše klinické zkušenosti však spíše preferují kontinuální podávání jako u ostatních přípravků skupiny. Kromě ložiskové psoriázy u dospělých a dětí je etanercept indikován k léčbě revmatoidní artritidy, polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy, psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy.

Infliximab (Remicade a biosimilar Remsima nebo Inflectra) je chimérická monoklonální protilátka proti TNFα. Na rozdíl od ostatních biologik se aplikuje intravenózně v dávce 5 mg/kg nejprve po 2 týdnech, pak po 6 týdnech a dále každých 8 týdnů. Mezi výhody Remicade patří velmi rychlý nástup účinku – po 10 týdnech 80 % pacientů dosahuje PASI 75. Jistou limitaci mohou znamenat infuzní reakce (alergické reakce, třesavka, dekompenzace krevního tlaku) a délka podání (cca 2 hodiny). Kromě ložiskové psoriázy je infliximab schválen pro sedm dalších indikací (revmatoidní artritida, psoriatická artritida, ankylozující spondylitida, Crohnova choroba u dospělých, Crohnova choroba u dětí, ulcerózní kolitida u dospělých a ulcerózní kolitida u dětí).

Jak již bylo zmiňováno, kromě léků blokujících TNFα jsou nyní k dispozici i látky blokující IL‑12 a IL‑23. Zatím jediným registrovaným zástupcem této skupiny u nás je ustekinumab (Stelara). Ustekinumab představuje první biologikum v nové třídě biologických léků, které cíleně inhibují účinek interleukinů IL‑12 a IL‑23. Jako ostatní léky je indikován k léčbě středně závažné až závažné ložiskové formy psoriázy u dospělých pacientů, u kterých se nedostavila klinická odpověď na jinou systémovou terapii, případně jsou jim jiné terapie kontraindikovány nebo je netolerují. Interleukiny IL‑12 a IL‑23 patří mezi klíčové regulátory v patogenezi psoriázy.

Ustekinumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG1κ, která se váže s vysokou afinitou a specifitou na podjednotku p40 proteinu humánních cytokinů IL‑12 a IL‑23. Ustekinumab inhibuje aktivitu humánních IL‑12 a IL‑23 tak, že zabraňuje těmto cytokinům navázat se na receptor (protein IL‑12Rβ1), který je exprimován na povrchu imunitních buněk. Kromě psoriázy je jeho další schválenou indikací psoriatická artritida. Podávání ustekinumabu je subkutánní, aplikuje se nejprve po 4 týdnech a dále jednou za 3 měsíce, což je velmi výhodné zejména pro pacienty, kteří dojíždějí do centra biologické léčby z daleka. Pokud pacient váží do 90 kg, aplikuje se jedna injekce 45 mg, nad 90 kg jsou potřeba injekce dvě. Podle dosavadních klinických zkušeností je dávka 45 mg účinná i u pacientů nad 90 kg, ale obvykle měsíc před aplikací další dávky dochází k postupnému zhoršení projevů psoriázy, proto doporučujeme dodržovat předepsané dávkování.

Dlouhodobá léčba také není spojena s významnými bezpečnostními riziky. Stelara je dobře tolerována s mírnými a nezávažnými nežádoucími účinky. Jako velmi časté se uvádějí infekce horních dýchacích cest a nazofaryngitida, dále především bolesti hlavy, svalů, průjem, pruritus a únava a jako méně časté reakce v místě vpichu. Lze tedy konstatovat, že léčba lupénky biologiky je účinná a relativně bezpečná.

V další kategorii biologik používaných v dermatovenerologii najdeme léky proti pokročilým stadiím kožních nádorů. Léčba kožních nádorů biologiky je velmi slibná, již dnes je schopna prodloužit dlouhodobé přežití nemocného, ale je nutné ještě řešit celou řadu s ní spojených nových otázek.

Metastazující bazaliom je sice extrémně vzácná forma jinak velmi častého onemocnění (bazaliomů je hlášeno v ČR každoročně kolem 25 000), přesto tyto případy v Národním onkologickém registru najdeme. Častější je ale lokálně progredující bazaliom. Tyto případy jsou po vyčerpání jiných terapeutických možností (včetně dermatochirurgie nebo aktinoterapie) léčitelné zatím v klinickém zkoušení pomocí blokády patologicky aktivované metabolické dráhy hedgehog přípravkem vismodegib.

Prodloužení přežití u metastazujícího melanomu

Pro metastazující melanom se současná cílená terapie zaměřila na ovlivňování genů B‑RAF (BRAF), MEK, NRAS nebo c‑kit. BRAF je často mutován u melanomu na kůži, která je dlouhodobě vystavována slunečnímu záření. Také MEK patří do MAP‑kinázové signální dráhy. Vznik mutace c‑kit u melanomu zatím není zcela objasněn a najdeme ji především v akrolentiginózních melanomech, tedy nádorech na chodidlech, dlaních a pod nehty, nebo u slizničních tumorů.

V čem se vlastně odlišuje nová cílená léčba působící například zablokování BRAF mutace od klasické terapie metastazujícího melanomu dakarbazinem, temozolomidem, interleukinem 2, karboplatinou, ozářením a dalšími metodami? Gen BRAF je lokalizován v chromozomálním regionu 7q34, skládá se z 18 exonů a délka transkribované mRNA je 2478 bp. Kóduje protein, který patří do skupiny raf/mil serin/threoninových kináz a je důležitý v regulaci signální kaskády MAPK/ERK. Ovlivňuje tak buněčné dělení, diferenciaci a sekreci. BRAF mutaci nacházíme u 7–8 % všech solidních nádorů, u melanomu asi čtyřikrát více. Zajímavostí je, že mutace BRAF je relativně častá i u některých vzácných onkologických diagnóz, jako je např. nádor ze zárodečných buněk nebo u karcinomu žlučníku a žlučových cest, kde se mutace objevuje přibližně u pětiny pacientů.

Dávkování přípravku cíleného na mutaci BRAF vemurafenibu (Zelborafu) je 960 mg 2× denně, protože u vyšších dávek se objevuje kožní exantém, únava a artralgie.

Nástup účinku u metastazujícího melanomu je dramaticky rychlý, v podstatě v řádu dnů, medián přežití bez progrese je kolem 7 měsíců, přičemž bychom v této skupině očekávali při stávající terapii toto období minimálně o 5 měsíců kratší. Nyní se testuje jeho kombinace s MEK inhibitorem, aby se rezistence na léčbu spojená s opětnou aktivací MAP‑kinázové signálně transdukční dráhy oddálila.

Před podáváním vemurafenibu je nutné provést příslušné laboratorní vyšetření. U mutace BRAF se jedná o relativně jednoduchý postup, kdy se metodou PCR amplifikace a přímým sekvenováním zjišťuje v histologickém preparátu z nádorové tkáně část exonu 15 se zaměřením na detekci hledané mutace. V České republice je toto vyšetření dostupné ve vybraných rutinních histopatologických laboratořích.

Závažnost nežádoucích účinků stoupá s výší dávky vemurafenibu. Mezi 15 % a 31 % pacientů se během léčby vytvoří spinaliomy a keratoakantomy. Většinou se u spinaliomů jedná o dobře diferencované tumory bez tendence k metastazování, takže se dají dermatologickou terapií dobře zvládat. Spinaliomy se objevují v průměru po osmi týdnech léčby.

Dnes je jasné, že melanomy se dají členit podle specifických molekulárních změn, které vedou k jejich proliferaci. Snahou výzkumných týmů je potvrdit hypotézu, že inhibicí patologicky aktivované signálně transdukční dráhy u konkrétního nádoru může dojít k jeho regresi. V současnosti existují data, která ukazují, že např. imatinib (Gleevec) může navodit regresi u 33 % melanomů, které mají mutaci onkogenu c‑kit. Ta se zpravidla vyskytuje u melanomů na sliznicích a v akrálních oblastech (tedy v místech bez přítomnosti slunečního světla).

Cíleným prozánětlivým biologikem pro léčbu metastazujícího melanomu je ipilimumab (Yervoy). Jedná se o lidskou monoklonální protilátku (IgG1), která selektivně blokuje antigen CTLA‑4 (cytotoxic T lymphocyte‑associated antigen 4), čímž pozitivně reguluje funkci T‑lymfocytů v protinádorové aktivitě. Ipilimumab v intravenózní dávce 3 mg/kg podávané ve čtyřech sezeních po třech týdnech prodlužuje dlouhodobé přežívání více než 20 % pacientů s metastazujícím melanomem. I při progresi onemocnění po více než půl roce se dá dosáhnout příznivého efektu tzv. reindukční léčbou, tedy zopakováním podání dalších čtyř dávek přípravku. Reindukce ale zatím není součástí úhrady ze zdravotního pojištění.

Limitujícím faktorem mohou být nežádoucí účinky ipilimumabu. Ty jsou z principu mechanismu účinku většinou autoimunitní povahy a patří k nim kožní exantém, průjmy, hepatitida a pankreatitida. Některé z nich mohou být závažné (stupeň 3 a 4) a mohou se vyskytovat nejen krátkodobě, ale mohou i dlouhodobě přetrvávat. Pokud je jim ale věnována patřičná pozornost a jsou včas podány systémové kortikosteroidy či antagonisté TNFα, daří se je u většiny pacientů zvládnout.

Biologická léčba dnes pomáhá i úporným výsevům chronické urtikarie. Omalizumab (Xolair) je humanizovaná monoklonální protilátka vyrobená technologií rekombinantní DNA v linii savčích buněk vaječníků čínských křečků (CHO). Je primárně indikována k léčbě dospělých, dospívajících a dětí s astmatem vyvolaným prokazatelně IgE (imunoglobulinem E). V posledních letech ale proběhly studie s použitím u chronické urtikarie s velmi dobrými účinky. Vhodná dávka a frekvence podávání Xolairu se určí podle výchozích hodnot IgE (IU/ml), které se stanoví před zahájením léčby, a podle tělesné hmotnosti. Na základě výsledků se podává 75–600 mg Xolairu v jedné až čtyřech injekcích v každém sezení. Xolair je určen pro dlouhodobou terapii. Klinické studie prokázaly, že dosahuje účinnosti po minimálně 12–16 týdnech léčby. Přípravek je určen pouze pro subkutánní podání do oblasti deltového svalu ramene. Alternativně se může injekce aplikovat do stehna, jestliže je z jakéhokoliv důvodu vyloučena aplikace do oblasti deltového svalu. Zkušenosti s aplikací injekce Xolairu samotným pacientem jsou omezené. Z toho důvodu má léčbu podávat pouze zdravotnický personál. Při terapii se můžeme setkat s lokálními nebo systémovými alergickými reakcemi typu I včetně anafylaxe a anafylaktického šoku, mohou se objevit i po dlouhotrvající léčbě. Většina se ale objeví během dvou hodin po první a následné injekci.

Z pohledu mechanismu účinku je omalizumab humanizovaná monoklonální protilátka odvozená od rekombinantní DNA, která se selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE). Je typu IgG1κ a je tvořena skeletem lidské protilátky, na niž je navázána myší monoklonální protilátka, která váže IgE. Předchází vazbě IgE k FCεRI, čímž se redukuje množství volného IgE, který je využitelný ke spuštění alergické kaskády.

To jsem se tedy pěkně rozepsal. Těch příkladů rozvoje v dermatovenerologii v posledních deseti letech by byla ale spousta – fotodynamická terapie kožních nádorů, moderní krytí chronických ran, dodávání kyslíku do nich prostřednictvím hemoglobinu ve spreji, povaření spór hub v nehtových ploténkách postižených onychomykózou pomocí laseru atd.

„Guten Tag…,“ vytrhl mne z dermatovenerologických vzpomínek průvodčí. Procvakl jízdenku, slušně poděkoval a upozornil mne, že se už blíží Drážďany, kde vystupuji. Takže víc už toho dneska nestihneme. Slibuji pokračování zase za deset let.

Zdroj: MT