Nová metoda terapie Crohnovy nemoci i v Praze

Do studie ASTIC (Autologous Stem cells Transplantation In Crohn’s disease), která má ověřit efektivitu i rizika transplantace autologních hemopoetických kmenových buněk u nemocných s refrakterní Crohnovou chorobou, se již podařilo zařadit celkem 48 pacientů z devíti významných nemocnic v západoevropských zemích, jako je Španělsko, Německo, Itálie aj., kteří se pod dohledem tamních zkušených lékařů podrobí nové testované léčbě. V Praze k nim přibyli další čtyři pacienti. Práce na studii byly zahájeny už vloni a s jejím ukončením se počítá v roce 2013. Do čela výzkumníků se postavil právě Chris Hawkey, jenž věří, že nová metoda překoná všechny dosavadní konzervativní postupy. Opírá se přitom o slibné výsledky celkem asi 30 případů v různých malých dílčích studiích, kdy již byla u pacienta provedena transplantace hemopoetických kmenových buněk, buď alogenních, nebo autologních.

Do studie ASTIC (Autologous Stem cells Transplantation In Crohn’s disease), která má ověřit efektivitu i rizika transplantace autologních hemopoetických kmenových buněk u nemocných s refrakterní Crohnovou chorobou, se již podařilo zařadit celkem 48 pacientů z devíti významných nemocnic v západoevropských zemích, jako je Španělsko, Německo, Itálie aj., kteří se pod dohledem tamních zkušených lékařů podrobí nové testované léčbě. V Praze k nim přibyli další čtyři pacienti. Práce na studii byly zahájeny už vloni a s jejím ukončením se počítá v roce 2013. Do čela výzkumníků se postavil právě Chris Hawkey, jenž věří, že nová metoda překoná všechny dosavadní konzervativní postupy. Opírá se přitom o slibné výsledky celkem asi 30 případů v různých malých dílčích studiích, kdy již byla u pacienta provedena transplantace hemopoetických kmenových buněk, buď alogenních, nebo autologních.

„V prvním stadiu se u všech pacientů provede mobilizace a v rámci tohoto procesu odebereme pacientovy kmenové buňky. Léky, které se k mobilizaci buněk z kostní dřeně využijí, jsou zároveň účinné v terapii Crohnovy nemoci. Přípravná fáze tak bude současně i fází terapeutickou,“ uvedl Hawkey. Podle něj se tito pacienti následně po randomizaci podrobí imunoablaci a poté transplantaci autologních kmenových buněk standardně provedenou infuzí, a to buď čtyři týdny po provedení mobilizace, nebo 59 týdnů po provedení mobilizace.

Imunoablace se dosáhne aplikací kombinace vysokých dávek cyklofosfonamidu a antithymocytárního globulinu. Investigátoři vycházejí z hypotézy, že Crohnova choroba je autoimunitní onemocnění, a vyměníme‑li hyperaktivně reagující imunitní systém za novou generaci imunitních buněk vytvořenou reimplantovanými kmenovými buňkami, může být tato terapie dlouhodobě efektivní.

Výzkumníci poté porovnají potransplantační vývoj u pacientů ve skupině s časně provedenou imunoablací i ve skupině s pozdně provedenou ablací a vyhodnotí úspěšnost i rizika této experimentální metody. V průběhu studie však všichni pacienti budou nadále léčeni tradičními terapeutickými prostředky zahrnujícími kortikoidy, imunosupresiva a infliximab. Na mezinárodním projektu spolupracuje také Gastroenterologické centrum IV. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

od podávání kortikoidů se ustupuje

„Léčení Crohnovy nemoci je obtížné pro oba aktéry, nejen pro pacienta, ale také pro lékaře. Největší nepříjemnosti jsou na straně postiženého, pro něhož představuje Crohnova choroba onemocnění na celý život,“ uvedl ve svém komentáři ke studii ASTIC prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Podle něj je terapie těchto pacientů ve většině případů kombinovaná a celoživotní. Pro zainteresovaného odborníka je naopak obtížné najít nejvhodnější lék s maximální efektivitou a minimálními nežádoucími účinky. Současné možnosti medikamentózní i chirurgické léčby se sice velmi rychle rozšiřují, přesto se nedají považovat za uspokojivé. Účinnost konzervativní léčby je relativně malá, kdežto vedlejší a nežádoucí projevy medikamentózní terapie jsou relativně časté a velmi zřetelné.

„V současné době je zcela jednoznačný ústup od dlouhodobého podávání kortikoidů a stále více se do popředí terapie dostává tzv. biologická léčba, která je mnohem účinnější. Stále se však jedná pouze o symptomatickou terapii zaměřenou na blokování zánětlivé reakce ve střevní tkáni,“ poznamenal prof. M. Lukáš. Odhaduje, že asi 40 % nemocných z této terapie dlouhodobě profituje a u 40 % pacientů vede k podstatnému zlepšení kvality života. U zbylých pacientů nemá větší efekt a střevní zánět u nich trvale vykazuje klinickou i laboratorní aktivitu.

„Právě na tyto nemocné, u nichž selhala terapie imunosupresivy a přípravky biologické léčby, je cílena studie ASTIC. Je to zcela mimořádný projekt především tím, že přináší úplně nový pohled a přístup k těm nejvíce handicapovaným pacientům s Crohnovou chorobou. Koncept celého programu je založen na současné představě o vzniku Crohnovy nemoci. Domníváme se, že nejde o pravé autoimunitní onemocnění, ale spíše o syndrom, který vzniká na základě odlišné etiologie a patogeneze. Zdá se, že jednou z nejvýznamnějších odchylek u většiny pacientů s Crohnovou chorobou je porucha v rozpoznávání cizorodých antigenů střevním imunitním systémem. To vede imunitní systém střeva k permanentní stimulaci a nekontrolovatelné imunitní reakci, která je příčinou destrukce vlastní střevní tkáně,“ uvedl prof. M. Lukáš.

transplantace může významně přispět ke zlepšení

Je potvrzeno, že klíčovou roli při vedení zánětlivé odpovědi mají především efektorové buňky adaptivní specifické imunity, jimiž jsou především T a B lymfocyty. U nemocných se střevními záněty jsou celé subpopulace T lymfocytů nápadně zmnoženy, vykazují extrémně nízký apoptotický index a jsou v hyperaktivovaném stavu. Základem studie ASTIC je vytvoření nové populace T a B lymfocytů, které nejsou determinovány předchozí imunitní zkušeností a nejsou již zainteresovány v zánětlivé reakci. Tato myšlenka je Dokončení ze strany A1 postavena na izolaci ještě nezadaných pluripotentních kmenových buněk a na jejich transplantaci zpět postiženému. To by mělo po eliminaci aktivovaných klonů lymfocytů (po imunoablaci) umožnit jejich diferenciaci. Potvrdí‑li se příznivý efekt této hypotézy, povede to nejen k okamžitému zlepšení stavu pacientů s Crohnovou chorobou, kteří předtím neodpovídali na podávanou léčbu, ale také by tím mohla být obnovena citlivost nových klonů lymfocytů na předtím neefektivní přípravky včetně biologické léčby.

„Osobně se nedomnívám, že transplantace kmenových buněk představuje vyřešení tajemství etiologie a patogeneze střevních zánětů, nicméně může přispět k významnému zlepšení našich terapeutických možností. Vlastní řešení celého problému střevních zánětů by mohlo být v korekci chybného rozpoznávání antigenů přirozeným imunitním systémem střeva, který představují makrofágy, Panethovy, dendritické a epiteliální buňky střeva. Zde jsme však na samém počátku výzkumu a na využití v klinické práci si budeme ještě muset nějakou dobu počkat,“ upozornil prof. M. Lukáš.

Studie ASTIC se za Českou republiku zúčastní kromě 1. LF a VFN v Praze také IBD Klinické a výzkumné centrum Lighthouse v Praze. Výběr pacientů je prováděn velmi pečlivě a nemocní jsou selektováni až po konzultaci s mezinárodním konsorciem, kterého se účastní experti z osmi států EU. Vlastní autologní transplantace bude provedena v Ústavu hematologie a krevní transfuze kolektivem vedeným doc. MUDr. Petrem Cetkovským, CSc.

Zdroj: