Nová léková skupina potvrdila zlom u srdečního selhání

Z farmakologických studií na sebe letos na ESC asi největší pozornost připoutala studie PARADIGM‑HF. V té látka zatím označovaná jako LCZ696 prokázala u nemocných se srdečním selháním o dvacet procent vyšší efekt na kardiovaskulární mortalitu, než přinášejí inhibitory ACE.

Srdeční selhání představuje stále větší problém – jeho prevalence se zvyšuje spolu se stárnutím populace a zlepšováním kardiologické péče, kdy stále více lidí přežije akutní infarkt myokardu. Prognóza je přitom v tomto případě horší než u celé řady onkologických onemocnění. Polovina pacientů zemře během pěti let po první epizodě selhávajícího myokardu – a tuto mortalitu se po desetiletí nedaří snižovat. Terapeutické vakuum panuje především u srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí – tedy u celé poloviny nemocných.

Téměř 25 let jsou základem léčby srdečního selhání inhibitory ACE – jejich éra se počítá od doby, kdy ve dvou studiích potvrdil enalapril svůj efekt na redukci mortality. Po dekádě, kdy se léčebný algoritmus v podstatě neměnil, nyní dává naději na posun nová léková skupina – tzv. inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu a neprilysinu (ARNI). Jejím prvním zástupcem je látka označovaná jako LCZ696. Ta byla původně vyvinuta jako antihypertenzivum, nyní prochází programem klinického hodnocení i u srdečního selhání. Jde o kombinaci sartanu (konkrétně valsartanu) a inhibitoru neprilysinu (účinná látka sacubitril). Jde tedy o efekt založený na blokádě systému renin‑angiotensin‑aldosteron a zároveň na zvýšení koncentrace několika vazoaktivních natriuretických peptidů. (Kombinace sacubitrilu a ACE inhibitoru byla opuštěna v časné fázi klinického hodnocení, protože byla spojena s rozvojem závažného angioedému.)

Již dříve byly publikovány výsledky menší studie PARAMOUNT. Do té vstupovali nemocní se zachovanou ejekční frakcí. LCZ696 u nich snižovala koncentraci NT‑proBNP, tedy markeru klíčového pro posouzení závažnosti selhání, o 23 procent více než valsartan, redukovala zvětšování levé komory a zlepšovala symptomy.

Na letošním výročním zasedání ESC, které se konalo na přelomu srpna a září v Barceloně, byla do prestižní sekce Late Breaking Clinical Trials zařazena dvojitě zaslepená studie třetí fáze PARADIGM‑HF, ve které je LCZ696 porovnávána s ACE inhibitorem enalaprilem – největší studie, která kdy byla u srdečního selhání provedena. Již před kongresem se předpokládalo, že půjde o pozitivní zprávu. Studie byla předčasně zastavena po střední době sledování 27 měsíců na jaře letošního roku. Při interim analýze komise monitorující data jednomyslně došla k závěru, že by nebylo etické pacienty v kontrolní větvi dále držet na léčbě, která jednoznačně vede k horším výsledkům. Na ESC pak byly prezentovány podrobnější informace. Paralelně byly výsledky publikovány v časopise New England Journal of Medicine. „Hlavní benefit této léčby je změna přirozeného průběhu onemocnění. Nemyslím si, že LCZ696 má tento účinek – já vím, že ho má,“ řekl jeden ze dvou hlavních investigátorů prof. Milton Packer ze Southwestern Medical Center v americkém Dallasu.

Studie zahájila zaváděcí fází, ve které všichni nemocní absolvovali dvoutýdenní léčbu enalaprilem následovanou několikatýdenním podáváním LCZ696, aby se prokázalo, že tuto farmakoterapii tolerují. V tomto období bylo vyřazeno 12 % pacientů, častěji byla důvodem intolerance enalaprilu.

Do samotného srovnání nakonec vstoupilo 8 399 pacientů se srdečním selháním NYHA třídy II až IV s ejekční frakcí nižší než 40 procent, kteří již byli léčeni nejlepší možnou dosavadní terapií. Nemocní byli v poměru 1 : 1 randomizováni do dvou skupin. Ve větvi se studijní látkou dostávali LCZ696 v dávce 200 mg dvakrát denně, v kontrolní větvi pak byl podáván enalapril 10 mg dvakrát denně – tedy v dávce, která již prokázala efekt na mortalitu.

Primární cílový ukazatel byl složen z kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu srdečního selhání.

Ve srovnání s enalaprilem LCZ696 redukovala riziko smrti z kardiovaskulární příčiny o 20 % (13,3 % vs. 16,5 %; HR 0,80; p < 0,0001), a riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 21 % (12,8 % vs. 15,6 %; HR 0,79; p < 0,0001). Jak uvedl prof. Packer, tento efekt byl konzistentní napříč všemi předspecifikovanými podskupinami.

Studie však byla designována tak, aby data měla dostatečnou sílu i na vyhodnocení rozdílu u celkové mortality, a také v této analýze přípravek LCZ696 uspěl (17 % vs. 19,8 %, p < 0,001). Podobně ve prospěch studijní látky dopadlo také hodnocení závažnosti symptomů, měřené dotazníkem KCCQ.

Neméně důležité jsou i příznivé výsledky, pokud jde o bezpečnost a toleranci léčby – LCZ696 byla lépe tolerována než enalapril a méně často u ní docházelo k vysazení.

„Závěry studie PARADIGM‑HF jsou mimořádně silné a přesvědčivé, mají potenciál změnit management pacientů se chronickým srdečním selháním v následujících letech,“ řekl Milton Packer.

„Pokud se podíváme na prodloužení v přežití, které LCZ696 prokazuje oproti nyní dostupným lékům, lze si těžko představit, proč by lékaři měli používat tradiční léčbu ACE inhibitory nebo sartany – tedy samozřejmě až léky za skupiny ARNI budou dostupné,“ dodal a zdůraznil, že superiorita LCZ696 nebyla prokazována oproti placebu, ale oproti zlatému standardu současné léčby.

Další nadějná data pak byla na ESC prezentována u akutního srdečního selhání. U tohoto onemocnění v současné době probíhá několik mortalitních studií s vazodilatačními léky. Jednou z nich je i velká mortalitní studie RELAX II se serelaxinem. Jde o syntetickou verzi hormonu relaxinu, který je v malé koncentraci přítomen u žen i mužů. Ve větším množství je produkován během těhotenství, kdy přispívá k adaptaci mateřského organismu na zvýšené hemodynamické nároky.

Tento lék ve studii RELAX‑AHF, publikované loni v časopise Lancet, prokázal pozitivní efekt na zlepšení symptomů dyspnoe – na což byl také zaměřen primární cílový ukazatel. Kromě toho však vedl k redukci mortality o 37 procent při hodnocení ve 180. dnu od podání. Na ESC byla publikována analýza studie RELAX‑AHF týkající se zhoršení akutního srdečního selhání během prvních pěti dnů hospitalizace. Hlavním závěrem je, že 48hodinová infuze serelaxinu tento ukazatel v porovnání s infuzí placeba redukovala na polovinu. Epizoda zhoršení srdečního selhání byla zaznamenána u 12,2 procenta pacientů se standardní léčbou, z nemocných léčených serelaxinem to bylo jen u 6,7 procenta. Serelaxin také snížil výskyt opakování epizody zhoršení srdečního selhání. Ve skupině s placebem došlo k 87 takovým epizodám včetně smrti, u serelaxinu bylo zaznamenáno 43 zhoršení včetně smrti.

„U pacientů se standardní péčí bylo častěji nutné použít katecholaminy, měli vyšší dávku diuretik a častěji bylo třeba využít mechanickou podporu,“ řekl jeden z hlavních investigátorů studie prof. John R. Teerlink ze San Francisco Veterans Affairs Medical Center při University of California.

Pro schválení tohoto přípravku si regulační úřad FDA vyžádal ještě více dat. Do další studie RELAX II vstoupilo 6 000 pacientů a primární cílový ukazatel je již přímo zaměřen na kardiovaskulární mortalitu. Konečné výsledky by měly být k dispozici v roce 2016.

Zdroj: