Nová léčebná možnost u karcinomu pankreatu
Letos poprvé a zatím ve virtuální formě proběhla konference Novinky v onkologii. Jak název napovídá, ambicí akce je shrnout v hutné formě aktuální informace pro odborníky zabývající se léčbou solidních nádorů. O nových možnostech farmakoterapie karcinomu pankreatu zde hovořil MUDr. Stanislav Batko z Onkologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole. Konkrétněji se zaměřil na přínos lipozomálního pegylovaného irinotekanu u pacientů s metastatickým onemocněním.
Na úvod MUDr. Batko připomněl, že karcinom pankreatu stále představuje onemocnění s velmi špatnou prognózou. Jde přitom o relativně častou diagnózu – je devátým nejčastějším typem nádoru v České republice. Křivky incidence a mortality jsou v tomto případě velmi blízko. V roce 2018 bylo podle dat Národního onkologického registru diagnostikováno 2 332 nových případů karcinomu slinivky břišní a 2 040 pacientů na tuto diagnózu zemřelo. „Naprostá většina nemocných, u nichž je tento nádor diagnostikován, mu také podlehne,“ komentoval MUDr. Batko s tím, že nejvyšší incidence je mezi 65. a 80. rokem, v této věkové kohortě se vyskytuje polovina případů. Ve výskytu mezi muži a ženami není velký rozdíl.
Nízký podíl dlouhodobě přežívajících je podle MUDr. Batka dán celou řadou faktorů, mezi nimi dominuje pozdní diagnostika a rezistence tohoto nádoru k chemoterapii i radioterapii. Jedinou naději na dlouhodobé přežívání představuje R0 resekce. „Čelíme ale tomu, že jen velmi malou část nemocných jsme schopni zachytit ve fázi, kdy je onemocnění resekabilní,“ uvedl MUDr. Batko. To se týká asi pětiny pacientů. Ti směřují co nejrychleji k chirurgickému výkonu, a pokud to jejich výkonnostní stav dovolí, následně podstupují adjuvantní chemoterapii. U takto léčených nemocných lze očekávat celkové přežití kolem 50 měsíců.
Nezanedbatelný podíl nemocných je zachycen s hraničně resekabilním nádorem. U nich je nyní standardem neoadjuvantní léčba zaměřená na downstaging a dosažení R0 resekce. K resekci lze přivést i některé pacienty s lokálně pokročilým onemocněním. Zde je důležitým faktorem mimo jiné vztah nádoru k velkým cévám, respektive to, do jaké míry nádorová masa cévu obkružuje.
Více než polovina pacientů přichází již s metastatickým onemocněním. Cílem léčby je u těchto nemocných prodloužení přežití se zachováním kvality života a zmírnění symptomů. Mimořádně důležité je zde zohlednění celkového stavu pacienta. „U nemocných, kteří nejsou schopni absolvovat léčbu, a těch je významná část, se medián celkového přežití pohybuje kolem půl roku. Ale i v případě mladších pacientů v dobrém výkonnostním stavu, kteří podstoupí maximální léčbu, přežití osciluje kolem jednoho roku.“
Aktuální guidelines ESMO v první linii léčby při PS 0 a 1 připouštějí jak režim FOLFIRINOX, tak gemcitabin plus nab‑paklitaxel. Při PS 2 a/nebo zvýšené koncentraci bilirubinu je doporučen gemcitabin v monoterapii. „Tyto režimy tvoří páteř léčby první linie. Brzy ale musíme řešit, co dále. Významná část pacientů je schopná absolvovat i druhou linii léčby. U nemocných, kteří byli předléčeni gemcitabinem, ať už v monoterapii, nebo v kombinaci s nab‑paklitaxelem, bylo možné volit režim FOLFOX, u nemocných léčených trojkombinací FOLFIRINOX jsme pokračovali režimem založeným na gemcitabinu. Nyní máme novou možnost – lipozomální pegylovaný irinotekan v kombinaci s leukovorinem a 5‑fluorouracilem.“
To, že je v tomto přípravku irinotekan uzavřený v lipozomech, má podle MUDr. Batka některé výhody. Běžný irinotekan má poměrně krátký eliminační poločas, je tedy rychle vylučován z krevního oběhu. Pokud se eskaluje dávka nebo prodlouží expozice, zvyšuje to systémovou toxicitu. U lipozomálního pegylovaného irinotekanu technologicky inovativní nosič chrání účinnou látku před předčasným rozkladem v organismu. Prodlužuje cirkulaci endokapsulovaného irinotekanu v plazmě. To vytváří rezervu pro kontinuální podání, které vede k vyšší expozici nádorové buňky účinné látce. Důležité podle MUDr. Batka je, že expozice léku se selektivně zvyšuje v nádorové tkáni. „Nádorová tkáň je tvořena kapilárami s relativně velkou propustností a lipozomální částice irinotekanu sem snáze pronikají. Mají tendenci se akumulovat v tumor asociovaných makrofázích. Tam dochází k uvolňování SN‑38, což je aktivní metabolit irinotekanu.“
Lipozomální pegylovaný irinotekan byl schválen především na základě studie NAPOLI‑1 (Wang‑Gillam et al., Lancet 2016). Jednalo se o randomizovanou multicentrickou otevřenou studii fáze III, do které bylo zařazenou 417 nemocných. Třetina měla za sebou dvě a více linií léčby, šlo tedy o výrazně předléčené pacienty, zvláště v kontextu karcinomu pankreatu. Ve studii byl porovnáván lipozomální pegylovaný irinotekan v kombinaci s 5‑fluorouracilem a leukovorinem oproti léčbě založené pouze na 5‑fluorouracilu a leukovorinu. Medián celkového přežití (primární cílový ukazatel) byl při přidání lipozomálního irinotekanu 6,1 měsíce, v kontrolní skupině pak 4,2 měsíce (HR = 0,67, p = 0,01). „To je nejen statisticky, ale i klinicky významné,“ komentoval MUDr. Batko.
I zde se potvrdila důležitost snahy o udržení dávkové intenzity. Pokud pacienti byli schopni absolvovat léčbu lipozomálním pegylovaným irinotekanem alespoň z 80 procent, bylo jejich celkové přežití skoro devět měsíců v porovnání s pěti měsíci u 5‑fluoruracilu samotného.
Stejně tak byl léčebný režim s inovovaným irinotekanem superiorní při hodnocení PFS (4,5 měsíce versus 3,1 měsíce). „Pacienti s 5‑fluorouracilem vypadávali záhy, už při prvním restagingu polovina z nich měla jasnou progresi.“
Z léčby lipozomálním irinotekanem profitovali pacienti napříč předdefinovanými skupinami. Určitou výjimku tvořili pacienti předléčení irinotekanem, těch ale bylo ve studii velmi málo.
MUDr. Batko se dále zastavil u bezpečnostních aspektů této léčby. „Nežádoucí účinky spojené s terapií lipozomálním irinotekanem jsou dobře predikovatelné a očekávatelné. Jde především o nevolnost, nechutenství a průjem, z hematologické toxicity je potřeba počítat s neutropenií. Závažné nežádoucí účinky stupně tři a čtyři byly ve studii NAPOLI‑1 v rameni se studijní látkou relativně méně časté. Významná neutropenie se sice vyskytla přibližně u třetiny nemocných, ale součástí protokolu nebylo podávání růstových faktorů. Tyto léky jsou nyní dobře dostupné a při jejich důsledném využívání by byl výskyt tohoto typu toxicity velmi pravděpodobně výrazně nižší.“
Lipozomální irinotekan se nemá podávat v monoterapii a při aplikaci léčby je třeba dodržet sekvenční podávání jednotlivých cytostatik. Doporučená dávka a režim přípravku Onivyde je 70 mg/m2 intravenózně po dobu 90 minut, následuje leukovorin 400 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut a poté 5‑fluorouracil 2 400 mg/m2 intravenózně po dobu 46 hodin s podáváním každé dva týdny.
„Jde o snadno praktikovatelný režim, z hlediska aplikace je zde minimální rozdíl ve srovnání s běžně užívaným režimem FOLFIRI. Tato modalita je tedy dobře adaptovatelná do klinické praxe. Její postavení vidím u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu, kteří jsou v dobrém výkonnostním stavu a jsou v první linii předléčeni režimem s gemcitabinem. Kandidáty takové léčby jsou i pacienti, kteří v první linii dostali FOLFIRINOX, v druhé linii byli léčeni gemcitabinovým režimem a stále zůstávají v dobrém klinickém stavu. I takové pacienty máme a lipozomální irinotekan jsme u nich využili,“ uvedl MUDr. Batko na závěr své prezentace.
Zdroj: MT