Nová léčba HCV na bázi 3D kombinace

Chronická virová hepatitida C patří mezi závažná jaterní onemocnění. Při neléčeném průběhu přechází do jaterní cirhózy se zvýšeným rizikem vzniku hepatocelulárního karcinomu. Léčba tohoto onemocnění prošla v posledních letech dynamickým rozvojem – od úvodní monoterapie interferonem přes kombinovanou léčbu pegylovaným interferonem a ribavirinem až k zařazení nových léků ze skupiny přímo působících virostatik. Nejprve se v roce 2011 do klinické praxe dostaly proteázové inhibitory první generace. Začátkem roku 2015 přichází další skupina molekul přímo působících antivirotik, která, zdá se, kompletně změní paradigma léčby chronické hepatitidy C.

A právě nové kombinaci přímo působících antivirotik, která třemi na sobě nezávislými mechanismy blokuje replikaci viru hepatitidy C (HCV) v cytoplazmě hepatocytu, bylo věnováno satelitní sympozium společnosti AbbVie na XLIII. májových hepatologických dnech, jež proběhly 25. až 27. května v karlovarském Grandhotelu Pupp. Blíže o samotném principu této terapie, rozsáhlém programu klinických studií i bezpečnostním profilu nové kombinační léčby hovořili přední čeští hepatologové prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc., z Interní kliniky 1. LF UK a ÚVN Praha, prof. MUDr. Petr Husa, CSc., z Kliniky infekčních chorob LF MU a FN Brno, MUDr. Soňa Fraňková a MUDr. Jan Šperl, CSc., oba z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM.

V úvodu sympozia představil jednotlivé složky nové kombinační léčby HCV prof. Petr Urbánek, který se ujal také role moderátora následné diskuse. Součástí této kombinované terapie jsou dva nové léky, které třemi na sobě nezávislými mechanismy blokují tři enzymy klíčové pro replikaci HCV (NS3/4 proteázu, NS5A replikační komplex a NS5B polymerázu). Účinnou látkou první novinky společnosti AbbVie s firemním názvem Exviera, která inhibuje NS5B polymerázu, je dasabuvir podávaný v dávce 250 mg dvakrát denně. Funkci dalších dvou zmiňovaných enzymů ovlivňuje kombinovaný přípravek s názvem Viekirax, obsahující v jedné potahované tabletě 75 mg paritapreviru (NS3/4 proteázový inhibitor), 12,5 mg ombitasviru (NS5A inhibitor) a 50 mg ritonaviru (CYP3A inhibitor, který zvyšuje systémovou expozici paritapreviru). Všechny tyto látky byly studovány ve vzájemné kombinaci, pro kterou se ujal název 3D kombinace. „Jedná se o kombinaci, která podle našich názorů i podle názoru zahraničních odborníků má velkou budoucnost. Její výhody již měli možnost vyzkoušet i někteří čeští pacienti,“ podotýká prof. Urbánek s tím, že pacienti při užití 3D kombinace profitují ze zkrácené doby léčby a z podstatného snížení závažných nežádoucích účinků, kterými byla zatížena kombinovaná léčba na bázi interferonu s ribavirinem.

Účinnost a bezpečnost přípravku Viekirax v kombinaci s dasabuvirem a s ribavirinem či bez něj byla testována v rozsáhlém programu randomizovaných klinických studií fáze III, jež zkoumaly tuto kombinaci u různých pacientů s infekcí HCV genotypu 1 (genotyp 1a, 1b, dosud neléčení pacienti i nemocní, kteří selhali na léčbě pegylovaným interferonem a ribavirinem, pacienti s kompenzovanou cirhózou i bez ní). Klinického zkoušení fáze III se zúčastnilo přes 2 300 pacientů s chronickou HCV infekcí vyvolanou genotypem 1 ve 25 zemích, včetně České republiky.

Léčba HCV 3D kombinací u necirhotického pacienta

V další přednášce se MUDr. Fraňková věnovala bližšímu představení klinických studií, které zkoumaly léčbu 3D kombinací u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 bez cirhózy. Tato nová terapie se testovala celkem v pěti různých studiích. Do studií SAPPHIRE‑I a PEARL‑III a IV byli zařazeni naivní pacienti (n = 1 355), klinická hodnocení SAPPHIRE‑II a PEARL‑II pak testovala novou kombinační léčbu u nemocných dříve neúspěšně léčených v režimu pegylovaný interferon a ribavirin (n = 573); do těchto studií nebyli zařazováni žádní pacienti, kteří by dříve selhali při léčbě jiným proteázovým inhibitorem první generace.

Studie SAPPHIRE‑I byla provedena u pacientů se všemi subtypy genotypu 1 viru hepatitidy C, studie PEARL‑III zahrnovala jen nemocné s genotypem 1b, zatímco studie PEARL‑IV pak testovala pacienty s genotypem 1a. Tyto subpopulace se testovaly odděleně, protože se u nich může při kombinační léčbě novými přímými antivirotiky objevit odlišná účinnost, na rozdíl od léčby založené na bázi pegylovaného interferonu a ribavirinu.

SAPPHIRE‑I byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která u 631 dosud neléčených dospělých s infekcí HCV genotypu 1 bez cirhózy testovala po dobu dvanácti týdnů podání přípravků Exviera a Viekirax v kombinaci s ribavirinem s randomizací 3 : 1 k placebu. Pacienti z placebové větve dostávali po prvních dvanácti týdnech v následné otevřené studii přípravek Exviera a Viekirax v kombinaci s ribavirinem na dobu dalších dvanácti týdnů. Po ukončení léčby u obou skupin proběhlo 48týdenní sledování pro zjišťování účinnosti léčby a nežádoucích účinků. Po dvanácti týdnech léčby došlo u pacientů s infekcí genotypu 1, kteří užívali přípravek Exviera a Viekirax v kombinaci s ribavirinem, v 96,4 procenta k setrvalé virologické odpovědí (SVR12). U nemocných s genotypem 1a byla zaznamenán SVR12 v 95,7 procenta (308/322), u pacientů s genotypem 1b bylo dosaženo SVR12 v 98 procentech (148/151).

Je pro dosažení účinnosti u non‑cirhotiků třeba ribavirin?

Studie PEARL‑III a IV měly za úkol zhodnotit, zda je pro dosažení dobré účinnosti nezbytné k 3D kombinaci přidávat ještě ribavirin. První ze studií testovala pacienty s genotypem 1b, druhá pak nemocné s genotypem 1a (vždy jedna větev s 3D kombinační léčbou bez ribavirinu a druhá větev s ribavirinem, ve všech případech se léčba podávala dvanáct týdnů). Primárním cílem bylo hodnocení účinnosti dle SVR dvanáct týdnů od ukončení léčby. Hodnocená kombinační léčba dosáhla vysokých četností SVR jak u pacientů s infekcí HCV genotypu 1b (99,5 procenta ve skupině s ribavirinem vs. 100,0 procenta ve skupině bez ribavirinu), tak ve skupině nemocných s genotypem 1a (97,0 procenta ve skupině s ribavirinem vs. 90,2 procenta u pacientů bez ribavirinu), i když u nemocných s genotypem 1a léčených kombinací bez ribavirinu byla přeci jen SVR12 poněkud nižší. „Z těchto studií vyplývá, že pro naivní pacienty s HCV infekcí genotypem 1b bez cirhózy je doporučena 3D kombinace bez ribavirinu po dobu dvanácti týdnů, zatímco u non‑cirhotických naivních nemocných s HCV genotypem 1a se doporučuje ke kombinaci přípravků Exviera a Viekirax přidat ještě ribavirin, nicméně i tato kombinace se podává jen dvanáct týdnů,“ komentuje výsledky studií PEARL‑III a IV MUDr. Fraňková s tím, že nejčastějšími nežádoucími účinky v těchto studiích byla únava a bolest hlavy, která se ovšem u pacientů s hepatitidou C vyskytuje, i pokud se neléčí.

MUDr. Fraňková následně ještě prezentovala podrobné výsledky studií SAPPHIRE‑II a PEARL‑II, jež testovaly pacienty, u nichž selhala léčba dvojkombinací pegylovaný interferon a ribavirin, v podobném designu jako studie SAPPHIRE‑I a PEARL‑III. Ve studii SAPPHIRE‑II byla nejprve skupina pacientů s 3D kombinací a ribavirinem dvanáct týdnů srovnávaná s placebem (randomizace 3 : 1), následně v otevřené fázi studie byli nemocní z placebové větve převedeni na účinnou kombinační léčbu. Studie se účastnili pacienti obou subtypů genotypu 1. Do studie PEARL‑II byli zahrnuti pouze pacienti s genotypem 1b, kteří selhali na předchozí dvojkombinační léčbě pegylovaným interferonem a ribavirinem, hodnotila se u nich účinnost 3D kombinace s ribavirinem nebo bez něj. „Z demografických charakteris tik pacientů stojí za zmínku, že ve studiích bylo větší zastoupení nemocných s pokročilejší fibrózou, ale naopak menší procento pacientů s příznivým genotypem IL28B CC, než by bylo v populaci obvyklé,“ upozorňuje MUDr. Fraňková a dodává: „Přestože demografické charakteristiky nemocných ve studii PEARL‑II nebyly zcela příznivé, ve vysokém procentu se jednalo o null‑respondery, kteří neodpovídali na předchozí léčbu pegylovaným interferonem a ribavirinem, při léčbě 3D kombinací v režimu paritaprevir, ombitasvir a dasabuvir bez ribavirinu dosáhli po dvanáctitýdenní léčbě sta procent SVR12. Ve skupině s ribavirinem pak bylo dosaženo setrvalé virologické odpovědi u 97,7 procenta pacientů.“ V obou skupinách se jednalo o osoby s genotypem 1b bez cirhózy. „Dodejme ještě, že ve studii SAPPHIRE‑II u pacientů bez rozlišení subtypu genotypu 1 bylo dosaženo SVR12 u 96,3 procenta pacientů,“ doplňuje MUDr. Fraňková. Nikdo z pacientů neukončil léčbu z důvodu laboratorních nežádoucích účinků. Jakékoli nežádoucí účinky byly obecně velmi malé, ve studii PEARL‑II 2,2 procenta případů a ve studii SAPPHIRE‑II se vyskytly u 2,4 procenta pacientů. Nejčastěji se jednalo o bolest hlavy a únavu.

U genotypu 1b stačí dvanáct týdnů léčby

Genotyp 1 má největší celosvětovou prevalenci, přičemž v Evropě má větší zastoupení subtyp 1b, a proto stojí za připomenutí, že u non‑cirhotických pacientů s genotypem 1b vyšla ve studiích PEARL- II a III, tedy u pacientů naivních i u pacientů po selhání předchozí dvojkombinační terapie, jako doporučená léčba 3D kombinace (v režimu paritaprevir, ombitasvir a dasabuvir) bez ribavirinu. Pacienti, kteří užívali tuto kombinaci, v obou studiích dosáhli po dvanácti týdnech setrvalé virologické odpovědi ve stu procent. „Účinnost ve studiích PEARL‑II a PEARL‑III byla obdobná u pacientů naivních i selhávajících na předchozí léčbě pegylovaným interferonem a ribavirinem. Vysokého počtu SVR12 bylo dosaženo nezávisle na demografických datech a charakteristice před léčbou, jako jsou věk, pohlaví, rasa, genotyp IL28B, iniciální virémie a stupeň fibrózy. Většina nežádoucích účinků ve všech léčebných skupinách byla mírná a nikdo z pacientů neukončil léčbu pro laboratorní abnormality,“ uzavírá MUDr. Fraňková.

3D léčba HCV u pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou

A jak se 3D kombinační terapie uplatní u pacientů s jaterní cirhózou? Na tuto otázku se pokusil dát odpověď MUDr. Šperl, který představil studii TURQUOISE‑II. Jednalo se o randomizovanou, otevřenou studii fáze III, jež hodnotila 380 kompenzovaných cirhotiků (Child‑Pugh A) s oběma subtypy genotypu 1, a to jak naivních, tak předléčených v režimu pegylovaný interferon a ribavirin (předléčených pacientů bylo 220; 137 z nich byli předchozí „null‑respondeři“). Pacienti byli randomizováni k léčbě v režimu paritaprevir, ombitasvir a dasabuvir s ribavirinem buď po dobu dvanácti týdnů, nebo 24 týdnů. Primárním cílem hodnocení účinnosti byla setrvalá virologická odpověď dvanáct týdnů od ukončení léčby.

„Pacienti s genotypem 1a dosáhli významně lepších výsledků ve větvi s 24týdenní léčbou, 95,5 procenta SVR12, ve srovnání se skupinou, která se léčila jen dvanáct týdnů. Zde bylo dosaženo setrvalé virologické odpovědi jen u 88,6 procenta pacientů. Proto je u kompenzovaných cirhotiků s genotypem 1a doporučovaná délka léčby 24 týdnů,“ uvádí MUDr. Šperl s tím, že mezi pacienty s genotypem 1a lze však provádět stratifikaci dle předchozí odpovědi na terapii. Nejnižší účinnost v dosažení SVR12, pouze 80 procent, vykazovala skupina předchozích null‑responderů na dvojkombinaci pegylovaný interferon a ribavirin, ostatní skupiny přesahovaly v účinnosti 90 procent.

Naproti tomu u pacientů s genotypem 1b bylo dosaženo stejné účinnosti SVR12 v obou studijních ramenech, 98,5 procenta u 12týdenního režimu a 100 procent u 24týdenního režimu. Proto je v tomto případě doporučovaným režimem pouze dvanáctitýdenní podání paritapreviru, ombitasviru a dasabuviru s ribavirinem.

Studie dále hodnotila, jak u osob s genotypem 1a ovlivňuje účinnost terapie pokročilost jaterní fibrózy. Pokročilost fibrózy byla hodnocena posuzováním α‑fetoproteinu (AFP < 20 ng/ml), trombocytů (≥ 90 × 109/l) a albuminu (≥ 35 g/l) před léčbou. Pacienti, kteří měli horší výsledky ve všech těchto parametrech, zaznamenali 21% četnost relapsů po dvanácti týdnech léčby, zatímco po 24 týdnech terapie již byla četnost relapsů jen dvouprocentní. Naopak u nemocných se všemi třemi příznivými laboratorními parametry iniciálně (AFP < 20 ng/ml, trombocyty ≥ 90 × 109/l a albumin ≥ 35 g/l) byla četnost relapsů srovnatelná při léčbě trvající 12 i 24 týdnů. „Z toho plyne, že také u pacientů s genotypem 1a s kompenzovanou cirhózou, kteří jsou léčeni doporučeným režimem za pomoci přípravků Viekirax a Exviera s ribavirinem po dobu dvanácti týdnů, lze dosáhnout až 95% setrvalé virologické odpovědi, pokud nemocní současně splňují výše uvedené parametry popisující tíži fibrózy. Samozřejmě je nutné též přihlédnout k předchozí odpovědi na léčbu pegylovaným interferonem a ribavirinem,“ doplňuje MUDr. Šperl.

Jak postupovat u nemocných po transplantaci jater

Nevratné selhání jater při chronické HCV infekci je celosvětově nejčastější indikací transplantace jater. U pacientů po transplantaci jater je však téměř u všech zaznamenána rekurence HCV infekce ve štěpu. Rekurence pak může být spojena s rychlou progresí dysfunkce štěpu. Proto nejsou bez zajímavosti ani výsledky studie CORAL‑I, která studovala bezpečnost a účinnost kombinace paritapreviru, ombitasviru a dasabuviru spolu s ribavirinem po dobu 24 týdnů u 34 pacientů po transplantaci jater infikovaných HCV genotypu 1. Tito pacienti byli v době zařazení do studie nejméně dvanáct měsíců po transplantaci. Dávka ribavirinu byla individualizována podle úvahy zkoušejícího, při léčbě 3D kombinací bylo patřičně upraveno i dávkování kalcineurinových inhibitorů tacrolimu a cyklosporinu A na základě doporučení z předchozí farmakokinetické studie s 3D kombinací u zdravých jedinců. Účinnost u příjemců štěpu jater po 24 týdnech léčby uvedenou 3D kombinací dosahovala 97,1 procenta z pohledu dosažení SVR12, je však nutno dodat, že ve studii CORAL‑I nebyli zařazeni pacienti s cirhózou štěpu, kteří se léčí velmi obtížně.

Bezpečnostní profil 3D kombinace pro léčbu HCV

V závěrečné přednášce se prof. Husa věnoval toleranci nové 3D kombinace pro léčbu chronické infekce HCV. Na rozdíl od terapií založených na kombinaci pegylovaného interferonu a ribavirinu, jež se používaly v minulosti a měly množství nežádoucích účinků, je podávání 3D kombinační léčby podle prof. Husy velmi bezpečné. Připomenul, že v minulosti používaná léčba infekce HCV na bázi pegylovaného interferonu s ribavirinem nebyla pacienty dobře snášena a často vyžadovala terapii anémie. Při kombinaci s proteázovým inhibitorem první generace byla navíc také často doprovázena vznikem rozsáhlého exantému. „Kromě toho jsou tyto starší terapeutické režimy náročné z pohledu způsobu užívání jak pro lékaře, tak pro samotné pacienty. Délka podání byla různá v závislosti na odpovědi nemocného a léčba představovala užívání velkého množství tablet během jednoho dne a měla různou vazbu na příjem potravy, což mohlo být pro pacienty dosti problematické,“ připomenul prof. Husa nevýhody starší léčby.

Nová 3D kombinační léčba je z pohledu rizika nežádoucích účinků i způsobu podání mnohem přívětivější (dávkovací schéma zahrnuje pouze ranní dávkování – 2× Viekirax a 1× Exviera a večerní dávkování – 1× Exviera). Během fáze II a III klinických studií, do kterých bylo zařazeno více než 2 600 pacientů, byla celkově pozorována velmi dobrá tolerance léčby. U pacientů léčených 3D kombinací spolu s ribavirinem došlo k přerušení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků pouze v 0,2 % případů. U nemocných léčených pouze 3D kombinací, tedy přípravky Viekirax a Exviera, nepřerušil z důvodu výskytu nežádoucích účinků léčbu ani jeden pacient. „Většina nežádoucích účinků, které byly v rozsáhlém programu klinických studií s 3D kombinací zaznamenány, jde na vrub podání ribavirinu. U samotné 3D kombinace byly nejčastějšími nežádoucími účinky jen únava a bolest hlavy. Z pohledu ovlivnění laboratorních hodnot byl při podání 3D kombinace zaznamenán vzestup hladiny nekonjugovaného bilirubinu. Tato laboratorní abnormalita nebyla provázena žádnými histologickými změnami a také žádný pacient kvůli odchylkám v laboratorním nálezu léčbu neukončil. V kombinačním režimu s ribavirinem byl zaznamenán častější výskyt anémie, která se ale při samotné 3D terapii nevyskytovala,“ dodává prof. Husa s tím, že hyperbilirubinémie byla jen přechodného charakteru.

Praktický průvodce lékovými interakcemi

S léčbou chronické infekce HCV však bývají často spojovány různé lékové interakce. Prof. Husa upozornil, že potenciální interakce se týkají velkého množství přípravků pro léčbu různých komorbidit. Problematické jsou podle doporučení EASL u 3D terapie hlavně kombinace se statiny, imunosupresivy a řadou kardiovaskulárních přípravků. Nově mají lékaři k dispozici také praktického průvodce lékovými interakcemi pracujícího na bázi liverpoolské databáze (www.hep‑druginteractions. org), který je zpracovaný jako aplikace pro PC i mobilní zařízení se systémem iOS a Android. Pro tyto platformy je možné aplikaci zdarma stáhnout v App Store nebo na Google play. „V PC aplikaci je dokonce možnost tisku protokolu o možných interakcích, který lze založit do dokumentace pacienta,“ upozorňuje závěrem na možné využití této aplikace prof. Husa.

Zdroj: Medical Tribune