Nová kohortová studie neprokazuje horší gastrointestinální toleranci piroxikamu

Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou léčiva, která mají v nižších dávkách analgetické a antipyretické vlastnosti a ve vyšších dávkách protizánětlivé účinky. V dnešní době patří k nejčastěji předepisovaným lékům a některá z nich jsou i volně prodejná. Spotřeba NSA je příliš vysoká, v České republice dokonce až dvojnásobná oproti Německu. V běžné praxi se tato skupina léků používá k potlačení bolesti u dysmenorrhoey, při bolesti hlavy, zubů a u pooperačních stavů. K nejčastějším revmatologickým indikacím patří revmatoidní artritida, z dalších zánětlivých revmatických onemocnění to jsou spondylartritidy, dále pak osteoartróza a mimokloubní revmatismus. Problémem aplikace NSA jsou však nežádoucí účinky, a to především v oblasti gastrointestinální (GI) a kardiovaskulární (KV). Proto se stále hledají nové molekuly s lepším poměrem účinnosti a rizika.

Mechanismus účinku NSA

Společný mechanismus účinku NSA byl objeven a popsán počátkem sedmdesátých let 20. století Sirem Johnem Vanem, který byl za tento objev oceněn Nobelovou cenou. [1] Tento mechanismus spočívá v inhibici enzymu cyklooxygenázy (COX) zodpovědného za syntézu zánětlivých mediátorů - prostaglandinů (PG). Těch je celá řada, ale největší význam pro vznik zánětu se všemi pro něj typickými příznaky (hyperémie, otok, bolest, lokální zvýšení teploty) má PG E2. Začátkem devadesátých let bylo dále zjištěno, že cyklooxygenáza existuje ve dvou isoformách COX-1 a COX-2. [2] COX-1 je tzv. konstitučním enzymem, který je exprimován ve většině tkání a za fyziologických podmínek reguluje normální buněčné procesy. Tím se podílí na řadě fyziologických funkcí, jako je ochrana žaludeční a střevní sliznice, regulace mikrocirkulace ledvin a agregace destiček. Nežádoucí účinky NSA v oblasti sliznice gastroduodena jsou přisuzovány právě inhibici COX-1. [3] COX-2 je tzv. inducibilní isoforma, která je exprimována ve zvýšené míře za některých patologických stavů (zejména při zánětu a tkáňovém poškození) a vede k syntéze prozánětlivých prostaglandinů. [4] Některé práce ale ukazují, že COX-1 není výhradně konstitutivním enzymem, protože byla nalezena i v zánětlivém fokusu a naopak, COX-2 může mít fyziologickou úlohu v některých tkáních, především v mozku a v ledvinách. Během zánětlivého revmatického onemocnění se zvyšuje exprese COX-2 v makrofázích, monocytech, synoviocytech, chondrocytech, fibroblastech a endoteliálních buňkách až dvacetkrát [5], zatímco aktivita COX-1 se nezvyšuje vůbec nebo jen mírně. [6] COX-2 byla detekována také v synoviální tkáni pacientů s osteoartrózou, nikoli však ve tkáni zdravých jedinců. [7] Teoreticky by tedy nejbezpečnější NSA mělo mít co nejvyšší poměr inhibice COX-2/COX-1.

Klasifikace NSA

Nesteroidní antirevmatika lze klasifikovat podle různých aspektů. Na základě selektivity vůči jednotlivým isoformám lze nesteroidní antirevmatika rozdělit do tří kategorií. [8] (viz tab. 1) Jako neselektivní jsou označována všechna tradiční NSA, která v různém poměru inhibují oba isoenzymy. Lepší poměr COX1/2 mají COX-2 preferenční NSA a do této skupiny řadíme nimesulid a meloxikam. Z COX-2 selektivních NSA jsou v posledních letech často diskutovány coxiby. Ty by vzhledem k vysoké selektivitě COX-2/COX-1 měly představovat NSA s lepším GI bezpečnostním profilem, kde randomizované studie prokázaly 30- až 50% redukci žaludečních ulcerací a krvácení. [9] I klinická praxe prokázala lepší GI bezpečnost coxibů. Vyšší selektivita COX-2 se ale ukázala být problémem v oblasti KV rizika, kde studie prokazují vyšší riziko koronárních komplikací. V roce 2006 však byl v MEDAL programu, který sledoval KV bezpečnost etoricoxibu ve srovnání s diklofenakem, prokázán obdobný výskyt KV příhod u obou přípravků. [10]

Podle chemického složení jsou to salicyláty, pyrazolony, fenamáty, deriváty kyseliny octové, deriváty kyseliny propionové, oxikamy, nekyseliny a deriváty sulfonamidů. Podle biologického poločasu eliminace NSA dělíme na ty s krátkým biologickým poločasem (kratší než šest hodin), např. diklofenak, ibuprofen, indometacin, kyselina tiaprofenová a z coxibů parecoxib. Léky z této skupiny vyžadují podávání dvakrát až čtyřikrát denně, ale umožňují zároveň variabilnější podávání podle aktivity nemoci. Do skupiny s dlouhým biologickým poločasem (delší než 12 hodin) patří naproxen, meloxikam, piroxikam a z coxibů celecoxib a etoricoxib.

Farmakokinetika a interakce

NSA jsou dobře vstřebávána z GIT a přítomnost potravy jejich resorpci pouze zpomaluje. Tím vede k prodloužení nástupu analgetického účinku přibližně o hodinu. Rychlejšího nástupu účinku lze dosáhnout chemickou úpravou molekuly NSA. Příkladem může být draselná sůl diklofenaku a sodná sůl naproxenu, které dosahují účinné plazmatické koncentrace již po 15 minutách. Betacyklodextrin-piroxikam také představuje modernější galenickou formu piroxikamu, která bude podrobně rozebrána níže. Některá NSA se také vyrábějí ve formě enterosolventních tablet, které se vstřebávají až ve střevě nebo ve formě retardované - s pomalým uvolňováním (SR - slow release). To nám umožňuje dávkovat léky s krátkým biologickým poločasem v delších časových intervalech. Po vstřebání následuje vazba NSA na plazmatické bílkoviny, která je společná pro všechny NSA. Důležité je proto myslet na možnost interakcí s léky, které se také vážou na plazmatické bílkoviny a mohou být z této vazby vytlačeny, čímž dojde k jejich zvýšenému účinku (antidiabetika, antikoagulancia). NSA také mohou snižovat účinek některých antihypertenziv ze skupiny diuretik, beta-blokátorů a inhibitorů ACE. [11]

Indikace v revmatologii

Nejčastější indikací v revmatologii jsou zánětlivá revmatická onemocnění. U revmatoidní artritidy očekáváme nejenom účinek analgetický, ale i antiflogistický a zároveň zkrácení trvání ztuhlosti, čím se celkově zlepšuje funkce postiženého kloubu a tím i kvalita života nemocných. V úvodu léčby a v době aktivity nemoci proto podáváme vyšší, tzv. plné protizánětlivé dávky NSA, a po dosažení klinického zlepšení je možné dávky NSA redukovat. Je ale třeba zdůraznit, že uvedený efekt je jenom symptomatický a nemá žádný vliv na průběh onemocnění ani na rentgenovou progresi. Dalším onemocněním ze skupiny zánětlivých je ankylozující spondylitida, u které jsou NSA lékem první volby. Pokud pacient nemá žádné kontraindikace, měl by dostávat plnou denní dávku NSA, protože bylo prokázáno, že jejich dlouhodobé podávání zpomaluje rentgenovou progresi onemocnění [12]. Výhodné je podávát NSA s dlouhým biologickým poločasem, např. betacyklodextrin piroxikam či meloxikam, a to v dávkování jednou denně třeba ve večerních hodinách, protože účinek přetrvává nejen celou noc, ale i ráno, kdy pacienti mívají největší obtíže. Jednou z nejbolestivějších příhod v revmatologii je akutní dnavý záchvat, při kterém jsou NSA spolu s kolchicinem lékem volby. Podávají se ve vysokých dávkách s postupnou redukcí a vzhledem ke krátkodobému podávání můžeme volit i relativně toxičtější antirevmatika se silným analgetickým a antiflogistickým účinkem (např. indometacin). Nicméně prakticky všechna NSA jsou v této indikaci účinná, ale výhodné je použít NSA s rychlým nástupem účinku. Nejčastější indikací NSA mezi degenerativními onemocněními je osteoartróza, která také představuje nejčastější kloubní onemocnění - podle posledních epidemiologických studií postihuje asi 12 % populace, a dokonce až 50 % obyvatel starších 60 let. Podle doporučení EULAR (European League Against Rheumatism) [13] je u OA analgetikem první volby paracetamol a až při jeho nedostatečném účinku se podávají NSA, pokud možno nejdříve s krátkým poločasem, vždy v co nejnižší účinné dávce a zásadně v režimu „on demand“, tedy že pacient použije lék jen v případě bolesti, nikoli pravidelně. Výjimkou je zánětlivá dekompenzace OA („flare up“), kdy jsou na prvním místě NSA, a to v krátkodobém podávání plných protizánětlivých dávek. Výhodná je v této indikaci i kombinace s lokálními NSA přípravky ve formě gelů, mastí či sprejů a při nedostatečném efektu pak kombinace s opioidy.

Piroxikam a nové poznatky o jeho účinnosti a bezpečnosti

Piroxikam se používá od roku 1979, byl zkoušen u řady indikací v revmatologii a postupně se zařadil mezi nejužívanější přípravky, společně s řadou generik. Snahu o zlepšení farmakokinetických vlastností (rychlejší nástup účinku) a zlepšení tolerance představoval betacyklodextrin piroxikam (Flamexin^?). Klinická účinnost betacyklodextrin piroxikamu (BCP) byla již před lety ověřená v mnohých otevřených i dvojitě slepých klinických studiích [14,15,16,17]. Srovnávání probíhalo s placebem i s jinými referenčními NSA, a to v řadě indikací - zánětlivá a degenerativní onemocnění, akutní vertebrogenní syndrom, bolesti hlavy a zubů a pooperační stavy. Bylo zjištěno, že intenzita i rychlost nástupu účinku BCP je ve srovnání s původním krystalickým piroxikamem a některými jinými NSA (např. diklofenakem a ketoprofenem) vyšší a zároveň byl nižší výskyt závažných nežádoucích účinků oproti krystalickému piroxikamu, přičemž lepší tolerance souvisí se zkrácením kontaktu účinné látky piroxikamu se žaludeční sliznicí vytvořením komplexu s betacyklodextrinem. Rychlejší nástup účinku souvisí s chemickou úpravou molekuly piroxikamu do podoby BCP, která je vyráběna na principu technologie vazby na hostitelskou molekulu - „host-guest chemistry“. Za objev této technologie obdrželi v roce 1987 profesoři Cram, Pedersen a Lehn Nobelovou cenu. Principem zmíněné technologie je vazba účinné látky („host“) na jinou molekulu („hostitel“), která má funkci nosiče. V tomto případě je nosičem piroxikamu beta-cyklodextrin (cyklický oligomer glukózy), který vzhledem k vysoké rozpustnosti ve vodě výrazně zvyšuje vstřebávání a rychlost nástupu účinku, jež je srovnatelná s intramuskulárním podáním. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje BCP již za 30 až 60 minut a ve srovnání s krystalickým piroxikamem je průměrná plazmatická koncentrace po perorálním podání za 15 minut trojnásobná a za 30 minut desetinásobná. Cyklodextrin sloužící jen jako nosič je netoxický a po rozpadu komplexu se nevstřebává, ale je metabolizován v tlustém střevě na maltodextrin, maltózu a glukózu. Delší doba působení vyplývá ze základní vlastnosti piroxikamu, který patří mezi NSA s nejdelším biologickým poločasem (průměrně 34 hodin). Proto i hlavní indikace představují na prvním místě akutní zánětlivé stavy (dnavý záchvat, akutní exacerbace RA, reaktivní artritida). Z chronické bolesti je nejčastější indikací zánětlivá bolest zad u ankylozující spondylartritidy s výhodným dávkováním jednou denně. Dlouhý poločas však současně představuje vyšší riziko kumulace v organismu, zejména u starších pacientů a při nedodržování doporučeného dávkování.

V průběhu let 2005 a 2006 probíhalo přehodnocování bezpečnosti konvenčních NSA, a tedy i piroxikamu, které provedl Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) v rámci Evropské lékové agentury (EMEA - European Medicines Agency). K přehodnocení se přistoupilo po stažení rofecoxibu z trhu v září 2004 (na základě výsledků studií VIGOR a APPROVe) a následných diskusí o možné kardiotoxicitě celé skupiny coxibů, nebo dokonce všech NSA - selektivních i neselektivních. V únoru 2005 na zasedání FDA (Food and Drug Administration) Dr. Graham prezentoval výsledky rozsáhlé epidemiologické práce, která poukázala na to, že zvýšený výskyt akutních kardiovaskulárních (KV) příhod byl zaznamenán nejen u současných uživatelů COX-2 selektivních i neselektivních NSA, ale i u těch, kteří tyto léky užívali v minulosti. Vyšší riziko akutního infarktu myokardu a náhlé kardiální smrti vykazoval nejen rofecoxib, ale i indometacin, diklofenak a naproxen. Celoevropské přehodnocení bylo pro dexketoprofen, diklofenak, etodolak, ibuprofen, indometacin, meloxikam, nabumeton, naproxen a nimesulid ukončeno v říjnu 2005 a nebyl identifikován žádný nový bezpečnostní problém ve vztahu ke GI a KV bezpečnosti či vzniku závažných kožních reakcí. Dále však proběhlo hodnocení piroxikamu a ketoprofenu, které se ukončilo až v květnu 2006 se závěrem, že piroxikam přináší vyšší GI rizika než ostatní NSA a vyšší riziko kožních reakcí. Naopak KV trombotické příhody nebyly oproti ostatním NSA zvýšené. Proto byla doporučena zvýšená opatrnost při podávání, předepisování co nejnižší účinné dávky a na co nejkratší dobu a u pacientů se zvýšeným rizikem GI toxicity nejlépe v kombinaci s inhibitory protonové pumpy.

V roce 2007 však F. Richy prezentoval na sjezdu amerických revmatologů v Bostonu nejnovější poznatky o účinnosti a bezpečnostním profilu piroxikamu. Zveřejnil výsledky srovnávací metaanalýzy, do které bylo zahrnuto 75 randomizovaných kontrolovaných klinických studií proběhlých v letech 1980 až 2006 s celkovým počtem více než 33 000 pacientů užívajících piroxikam a jiná NSA (salicyláty, diklofenak, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, meloxikam, naproxen). Při hodnocení celkové účinnosti byl piroxikam stejně účinný jako ostatní NSA a byl signifikantně účinnější při samostatném hodnocení studií sledujících účinnost v léčbě chronické bolesti. Při evaluaci bezpečnosti byly postupně hodnoceny: celková bezpečnost (všechny nežádoucí účinky), GI bezpečnost a v rámci této pak zvláště nevýznamné nežádoucí účinky jako dyspepsie, nausea, zvracení, a nakonec i závažné GI účinky - PUB (perforation, ulcer, bleeding). Piroxikam byl celkově signifikantně bezpečnější ve srovnání s ostatními NSA OR = 0,84 (0,74 až 0,96), např. s indometacinem OR = 0,53, naproxenem OR = 0,75 a se salicyláty OR = 0,36. Při hodnocení GI toxicity byl piroxikam lépe tolerovaný než indometacin OR = 0,75 (0,59 až 0,93), naproxen OR = 0,66 (0,53 až 0,83) a salicyláty OR = 0,46 (0,27 až 0,78), ale hůře než meloxikam OR = 1,49 (1,05 až 2,13). Závažné GI nežádoucí účinky (PUB) byly srovnatelné u všech hodnocených NSA s výjimkou meloxikamu, který byl nejbezpečnější OR = 2,37 (1,13 až 4,97). Riziko vzniku kožních afekcí bylo srovnatelné s ostatními NSA. [18]

Závěr

Piroxikam a zvláště betacyklodextrin piroxikam je neselektivní NSA s dlouhým biologickým poločasem, které se úspěšně používá k léčbě především kontinuální a klidové bolesti, ale BCP i u bolesti akutní. Jeho GI bezpečnostní profil je pravděpodobně stejný jako u ostatních neselektivních NSA. Nová rozsáhlá metaanalýza nepotvrdila některé starší práce, jež hodnotily GI toleranci jako horší. Zatím nebyla publikována data o zvýšené KV toxicitě piroxikamu. Pro jeho použití je však vždy nutné dodržovat obecné pravidla pro aplikaci neselektivních NSA shrnuté např. v doporučeních EMEA. [19]

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 3/2008, strana KAM5

Zdroj: