Nová fixní kombinace pro léčbu hypertenze

V rámci květnového XX. výročního sjezdu České kardiologické společnosti (ČKS) v Brně byla na satelitním symposiu společnosti MerckSerono představena zajímavá novinka určená k léčbě vysokého krevního tlaku. Fixní kombinace bisoprolol/amlodipin (Concor Combi) je už v bohatém portfoliu (a tedy s širokou flexibilitou) dostupná českým pacientům.

V posledním „Reappraisal of European guidelines on hypertension management“ z roku 2009 (bude možná už letos či v příštím roce opět opraven) se jednoznačně konstatuje, že k efektivní kontrole hypertenze je nutná kombinační léčba, protože monoterapie je účinná pouze ve 30 až 40 procentech. Toto tvrzení dokládá například studie INVEST, kde byla léčba hypertenze sice zahájena monoterapií, ale již po 12 měsících musely tři čtvrtiny sledované populace nemocných přejít na dvojkombinaci antihypertenziv a na konci studie jejich počet vzrostl na 80 procent. „Existují důkazy potvrzující, že pro dosažení cílových hodnot krevního tlaku (TK) je vhodnější kombinace. Stále platí premisa, že na začátku léčby u nemocných s TK nad 160/100 mm Hg je lepší nasadit dvojkombinaci a následně vytitrovat dávku, než podávat monoterapii v dávce maximální a čekat na výskyt nežádoucích účinků. Nemocní se zvýšeným kardiovaskulárním (KV) rizikem, jimž obvykle neléčíme pouze TK, potřebují rovněž kombinační léčbu,“ zahájil svoje sdělení prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., přednosta I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Mezi vhodná antihypertenziva do kombinace patří bezpochyby beta‑blokátory (BB) a blokátory vápníkových kanálů (BVK).

Proč zrovna amlodipin a bisoprolol

Jakým skupinám nemocných jsou doporučeny BVK? Především osobám se systolickou hypertenzí, seniorům či pacientům s ischemickou chorobou dolních končetin. BVK jsou vhodné také pro jedince s diabetem, nefropatiemi, anginou pectoris, po transplantacích a s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). „Amlodipin je pro hypertoniky velmi výhodný, poskytuje totiž účinnou, 24hodinovou kontrolu TK, která respektuje i jeho noční fyziologický pokles. Je známo, že řada nemocných mívá v časných ranních hodinách problémy, protože jejich TK už v tuto dobu není účinně kontrolován – amlodipin však svoji hypotenzní aktivitu udržuje i zde,“ upozorňuje J. Vítovec. BB po svém zavedení do klinické praxe dokázaly snížit mortalitu o 33 % a u řady nemocných nadále zůstávají léky 1. volby. Týká se to především jedinců s chronickým srdečním selháním (CHSS), dysfunkcí levé komory (LK) a po infarktu myokardu (IM), další indikací BB jsou tachyarytmie, ischemická choroba srdeční (ICHS) a fibrilace síní. „V jedné studii byla například antihypertenzní účinnost kardioselektivního BB bisoprololu srovnávána s losartanem, amlodipinem a hydrochlorthiazidem (HCHT) – v oblasti kontroly systolického i diastolického TK si vedl velmi dobře. Při srovnání s atenololem byla jeho účinnost po dobu 24 hodin jednoznačně vyšší,“ uvádí J. Vítovec.

BVK mají především vasodilatační účinky, z čehož vyplývá jejich hypotenzní efekt, BB zase tlumí aktivitu sympatického nervového systému (SNS), a tím snižují srdeční frekvenci, srdeční výdej a TK. Obě tyto lékové skupiny jsou zároveň kardioprotektivní – amlodipin redukuje nároky myokardu na kyslík, zlepšuje kolaterální průtok, snižuje overload vápníku po reperfuzi a je účinný i v regresi hypertrofie LK. Bisoprolol zase působí preventivně u náhlé smrti a rozvoje CHSS, snižuje také aktivitu reninu, a tím i systému renin–angiotensin– aldosteron (RAS). Obě tato léčiva mají podobnou farmakokinetiku, navíc je známo, že kombinace BB–BVK je podle studií účinnější při snižování TK než kombinace BB–inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE‑I). Je tedy zřejmé, že obě tyto třídy antihypertenziv by bylo velmi výhodné dávat do kombinace, a těmto potřebám vychází vstříc novinka na našem trhu, fixní kombinace bisoprolol/amlodipin (Concor Combi). Tuto konkrétní kombinaci by podle J. Vítovce měli dostávat především nemocní po IM, kteří mají hypertenzi, dále hypertonici se zvýšenou aktivitou sympatiku, a jedinci s ICHS a anginou pectoris, u nichž nejsou schopni účinně zasáhnout intervenční kardiologové či kardiochirurgové. Další vhodnou skupinou jsou potom nemocní s CHSS, kteří při standardní terapii nedosáhnou cílových hodnot TK (ve studii V‑HEFT III s felodipinem bylo prokázáno, že podávání vysoce selektivního dihydropyridinového BVK nezhoršuje prognózu nemocných).

Budeme ještě v ambulancích měřit krevní tlak?

Hypertenze se nepochybně musí intenzivně léčit, vždyť v rámci všeobecné, zdravé populace znamená každé zvýšení TK o 20/10 mm Hg zdvojnásobení KV rizika. Pro drtivou většinu pacientů (nikoli však zdravých jedinců) v ambulancích se jako optimální jeví hodnoty TK ≤ 140/90 mm Hg (dříve „vysoký normální TK“), ale nikoli < 130/80 mm Hg. Většina velkých studií potřebovala minimálně dva přípravky k tomu, aby bylo dosaženo předpokládaných cílů, ve studiích LIFE, ACCOMPLISH a ADVANCE užívali nemocní dvojkombinace léčiv dokonce v 90 % případů. Zdá se, že s monoterapií vystačí pouze 20 % všech hypertoniků (v současnosti ji dostává asi 40 % nemocných). Kontrola hypertenze v českých zemích se určitě lepší – optimálních hodnot dosahuje asi 30 až 40 % léčených, což je v evropském kontextu vynikající číslo.

Platná doporučení Evropské kardiologické společnosti i ČSH z roku 2007 (a zmiňovaný „reappraisal“) poukazují na důležitost postavení kombinační terapie a fixních kombinací v léčbě hypertenze. Například při TK > 160/100 mm Hg bychom podle nich měli zahajovat léčbu dvojkombinací. Poslední britská guidelines NICE z roku 2011 však konstatují, že nastává čas, kdy bychom mohli přestat měřit tlak u nemocných v ordinaci. Ptáte se proč? „Zaměřili jsme se na to, že máme obecně špatný záchyt hypertenze, neuvědomujeme si však, že 30 % hypertoniků je zásadně ovlivňováno ‚fenoménem bílého pláště‘. Naměříme tedy v bílém plášti 160/100, a ihned nasadíme dvojkombinaci? Já myslím, že by to nebylo správné. NICE doporučuje mnohem častější ambulantní monitorování TK (což je nepohodlné a nákladné) a především domácí měření TK tak, abychom účinně zkorelovali hodnoty naměřené lékaři s těmi, jež si podle předem jasně stanovených podmínek naměří nemocný sám, a teprve podle toho se pak rozhodovali o dalším průběhu léčby a nasazení farmak,“ uvádí prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., přednosta Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno.

Proč (a čím nejlépe) kombinovat

Platná doporučení z roku 2007 říkají, že léčba vysokého TK by měla být zahájena monoterapií v malé až střední dávce. U 80 % nemocných to však nebude stačit a lékaři mají tři možnosti, jak postupovat dál – zvýšit dávku, zaměnit léčivo, anebo přidat další přípravek (zavést kombinaci v malých a středních dávkách). „První dva postupy už dnes doporučovány nejsou – například zdvojnásobení dávky jednoho léčiva je 5× méně účinné než přidání jiného do kombinace. S pravděpodobnou výjimkou kašle po ACE‑I jsou všechny ostatní nežádoucí účinky antihypertenziv jasně závislé na dávce. Záměna antihypertenzní skupiny za jinou je, podle výsledků metaanalýz, oproti kombinační léčbě 2× méně účinná, zavedením jiné lékové skupiny navíc nemocného ‚okrádáme‘ o původně vybranou, která pro něj byla zřejmě nejvhodnější, proto také byla vybrána jako první,“ vypočítává J. Špinar a dodává, že v letošním roce jsou platné dvě teorie optimální antihypertenzní terapie – „přidej“ nebo „začni okamžitě dvojkombinací“. Nemocní s okamžitou odpovědí na léčbu mohou mít nižší KV riziko, což by mělo být důvodem pro rychlejší snížení TK, a tedy pro zahájení terapie pomocí dvojkombinace. Fixní kombinace antihypertenziv navíc výrazně zlepšuje compliance nemocných (podle metaanalýz zvyšuje o 54 % i jejich persistenci na léčbě), která je dalším klíčovým parametrem úspěšnosti terapie vysokého TK. „Na teorie týkající se optimalizace léčby hypertenze mohou existovat různé názory, můžeme najít argumenty pro i proti, já si však myslím, že po 2 až 3 měsících by většina našich nemocných měla dostávat nejméně dvojkombinaci léčiv, pokud možno v jedné tabletce,“ doporučuje J. Špinar.

V posledních letech se hodně diskutuje o kombinacích amlodipinu s ACE‑I či sartany, absolutně největší počet dvojkombinací má ale HCHT, jejž však NICE považuje za jasně nejhorší diuretikum (což je známo už od zveřejnění výsledků studie ALLHAT). Hledala se jeho účinná dávka, postupně se redukovala od 50 mg/den k 25 mg/den, i ta ale zvyšovala koncentrace cholesterolu. V současnosti existují antihypertenzní kombinace s 12,5 mg HCHT, které sice nezvyšují cholesterol, ale zároveň téměř nesnižují TK. Ve všech těchto kombinacích by měl být podle J. Špinara HCHT zaměněn za jiné diuretikum.

Co by nemělo chybět v nových doporučeních

Na podzim letošního roku budou zřejmě představena nová česká doporučení pro léčbu hypertenze. J. Špinar poukazuje na to, co by v nich podle jeho názoru mělo být upraveno. Kombinace BVK–BB je velmi vhodná, týká se to však pouze dihydropyridinových BVK, verapamil je do této kombinace naprosto nevhodný. ACE‑I by spolu s BB měly být vždy nasazeny u ischemiků a nemocných s CHSS. ACE‑I a sartany nemají být podávány dohromady, tato kombinace je totiž málo účinná a navíc zvyšuje výskyt nežádoucích účinků. Kombinace blokátorů RAS a BVK bude zřejmě nejpoužívanější, protože se velmi hodí pro diabetiky a pacienty s metabolickým syndromem. Kombinace dihydropyridin–BB by měla být jasně indikována pro pacienty/ hypertoniky s anginou pectoris, která nejde řešit intervenčně. „Nezapomínejme ale na to, že 40 % našich nemocných potřebuje trojkombinaci. Podle mého názoru je pro všechny hypertoniky s ICHS naprosto nejvhodnější trojkombinace dihydropyridin– BB–ACE‑I, totéž platí pro jedince po cévní mozkové příhodě a IM. Zároveň je důležité vědět, že amlodipin není v žádném případě kontraindikován u nemocných s CHSS,“ podotýká J. Špinar, jenž míní, že důvody pro nasazení fixní kombinace jsou velmi pádné: „Působíme na různé mechanismy a neutralizujeme některé nežádoucí účinky. Monoterapie je účinná jen u méně než 30 % pacientů a 1 tabletka navíc výrazně zvyšuje compliance a persistenci na léčbě, díky čemuž máme výrazně větší šanci, že dosáhneme cílových hodnot TK a příznivě ovlivníme KV prognózu. Bylo také potvrzeno, že u fixních kombinací se vyskytuje výrazně méně nežádoucích účinků ve srovnání s individuálně podávanými stejnými léčivy. Kombinace bisoprolol/amlodipin je výhodná i díky výrazné potenciaci na snášenlivost – u nemocných, kteří mají po amlodipinu tachykardii a aktivovaný SNS, zrušíme bisoprololem tuto aktivaci, a dosáhneme tak dobré kontroly TK.“

Zdroj: Medical Tribune