„Nová diabetologie“ potřebuje nové léky

Populace pacientů s diabetem 2. typu je velmi heterogenní skupinou nemocných, a to i z hlediska kardiovaskulárního rizika. Můžeme považovat za prokázané, že hyperglykémie je jedním z faktorů, jež zodpovídají za časný rozvoj aterosklerózy (důkazem je incidence kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetem 1. typu v relativně nízkém věku).

Hyperglykémie poškozuje arteriální stěnu relativně pomalu a zřejmě nebude hlavním faktorem, který u přítomné pokročilé aterosklerózy iniciuje ischemickou katastrofu z důvodu ruptury plátu. Pokud přijmeme tyto předpoklady, pak můžeme vyvodit, že riziko makrovaskulárních komplikací bude tím vyšší, čím déle trvá diabetes a čím vyšší je hyperglykémie (což je prokázáno).

Naopak intervence hyperglykémie z hlediska snížení rizika kardiovaskulárních komplikací (infarktu myokardu a smrti z kardiovaskulárních příčin, resp. revaskularizace) může být nejefektivnější zejména u osob, které ještě nemají aterosklerózu věnčitých tepen v pokročilém stadiu. To znamená u mladších lidí, u těch, jejichž diabetes netrvá dlouho, u osob, které jsou celkem dobře kompenzovány. K průkazu vlivu těsné kompenzace také potřebujeme dostatečně dlouhý čas intervence – nejméně pět let (odpovídá statinovým studiím).

Co ukázaly diabetologické studie

V roce 2009 byla uveřejněna metaanalýza pěti největších diabetologických studií (UKPDS, ADVANCE, VADT, ACCORD, PROACTIVE), z níž jasně vyplynulo, že dlouhodobá intenzivní léčba diabetu 2. typu je přínosná i ve smyslu snížení kardiovaskulárního rizika. Nicméně je třeba se zamyslet nad tím, proč bylo a je tak obtížné shromáždit důkazy o přínosu intenzivní léčby pro prevenci infarktu a jiných cévních katastrof.

Dosáhnout asymptomatického stavu je se současnými možnostmi medicíny (u alespoň minimálně spolupracujícího pacienta) poměrně jednoduché. Snížit významně morbiditu ve vztahu ke specifickým komplikacím je také poměrně jednoduché, neboť závislost mezi rizikem komplikací a hodnotou hyperglykémie není lineární. To znamená, že při základním zlepšení kompenzace u pacienta s vysokou hyperglykémií dosáhneme nejvyššího snížení rizika (vyjádřeno v absolutní hodnotě poklesu). K téměř dokonalému zamezení vzniku mikroangiopatických, specifických komplikací diabetu je třeba dosáhnout normoglykémie. To je v reálné praxi obtížnější, neboť čím více se glykémie blíží normální hodnotě, tím více se do popředí dostávají nežádoucí účinky léčby, a to zejména riziko hypoglykémie.

Hypoglykémie byla doposud vnímána zejména jako překážka bránící dosažení těsné kompenzace. Data, jež máme nyní k dispozici, však ukazují ještě jiné a velmi závažné nebezpečí. Vyšší incidence (riziko) hypoglykémie znamená vyšší riziko smrti.

Vyhnout se mu lze pouze racionálním vedením terapie (pozvolná kompenzace podle glykémie nalačno a postprandiálně, ne pouze podle glykovaného hemoglobinu), využitím terapie snižující riziko vzniku hypoglykémie (metformin, glitazony, inkretinová léčba, bazální inzulin, resp. inzulinová analoga, gliklazid). Přesto však také může teoreticky nastat situace, kdy je přínos těsné kompenzace pro snížení rizika vzniku kardiovaskulárních příhod vyvážen nepříznivým dopadem zvýšené incidence hypoglykémií s následným zvýšením rizika smrti.

Výsledný sumární výstup ze studií ADVANCE, ACCORD a VADT tak může být vyjádřen i následovně. Intenzivní léčbou je možno dlouhodobě zlepšit kompenzaci pacientů s diabetem 2. typu. Z důvodu progrese nemoci je třeba extenzivní terapie antidiabetickými léky. Léčba musí být vedena s rozmyslem a postupnou titrací podle glykémie k cílovým hodnotám, které musejí být stanoveny individuálně (podle věku, délky trvání nemoci, přítomných komplikací mikro‑ i makrovaskulárních, rizika hypoglykémie a přítomnosti rizikových faktorů).

U jedinců mladších s kratší dobou trvání diabetu (do deseti let) můžeme očekávat, že normalizace glykémie dobře vedenou a bezpečnou léčbou sníží i kardiovaskulární riziko.

Naopak u osob s pokročilými změnami na věnčitých tepnách, s dlouhým trváním diabetu může zvýšené riziko hypoglykémie vyplývající z intenzivní léčby vést ke zvýšenému riziku úmrtí. Proto, zejména u těchto osob, je nutno volit individuální cíle léčby a vybírat takovou terapii, která minimalizuje riziko hypoglykémie.

Co plyne z EBM pro praxi a budoucnost diabetologie

Nové důkazy o přínosu těsné kompenzace, zřetelné nebezpečí vyplývající z hypoglykémie a rozšiřující se paleta farmakologické intervence jsou popudy vedoucí ke změnám diagnosticko‑terapeutických postupů v diabetologii. Pracovně říkejme novým přístupům „Nová diabetologie“. Co tedy dále dělat, aby se v praxi využily nové poznatky o souvislostech a příčinách?

Ponechám stranou ideální opatření, jímž by byla celonárodní redukční a pohybová kúra, nepopulární to krok, jejž neprosadí žádný politik, ačkoliv by byl ideální prevencí diabetu. Pro racionální využití možností současné léčby můžeme však udělat i tak mnohé.

Časnou identifikací osob s porušenou glukózovou tolerancí a jejich sledováním se podaří zavést farmakologickou léčbu ihned v počátku vzniku diabetes mellitus 2. typu, od začátku vzniku onemocnění tak může být udržována normoglykémie.

Pokud od začátku využijeme možnosti farmakoterapie, která nezvyšuje riziko hypoglykémie (metformin, glitazony, inkretinová léčba, orlistat), nebo pouze minimálně (gliklazid), vyhneme se jejím nežádoucím dopadům. Jsou doposud u pacientů s diabetem 2. typu podceňovány, ale jsou zásadní pro osud nemocného. Hypoglykémie zvyšuje riziko přejídání a přírůstku hmotnosti, snižuje compliance pacienta a zvyšuje riziko náhlé kardiovaskulární příhody.

Terapie musí být individualizována podle individuálně stanovených cílů. Podle výsledků prospektivních studií (DCCT/EDIC, Kumamoto, STENO II) je zřejmé, že prospěch z normalizace glykémie, resp. přínos těsné kompenzace diabetu se objeví až s odstupem více let. Tato skutečnost implikuje dva zásadní klinické výstupy: snaha o skutečně těsnou kompenzaci diabetu má smysl tam, kde očekávaná délka života pacienta odpovídá době, která je potřebná, aby se projevil přínos intenzivní léčby (toto však platí také pro intervenci hyperlipidémie, krevního tlaku).

Naopak pokud je pacient obecně zatížen vysokým rizikem jakýchkoliv komplikací, které omezují délku života, je namístě stanovení individuálních cílů léčby. Současně se znalostí nových výsledků studií ADVANCE, ACCORD a VADT je zřejmé, že bude nutno zohlednit mnohem podrobněji individuální kardiovaskulární riziko pro daného pacienta i na základě jiných než pouze standardních ukazatelů (věk, kouření, LDL cholesterol). Stratifikace pacientů podle rizika a současně podle možnosti dosáhnout intenzivní léčbou pozitivního přínosu tak musí být základním krokem v začátku léčby diabetu 2. typu.

Protože je diabetes 2. typu heterogenním onemocněním a protože můžeme intervenci diabetu nyní vybírat i na základě patofyziologických kritérií, je jistě racionální postulovat požadavek na přísně individualizovanou volbu terapie. Známý konsensus pro léčbu diabetu 2. typu je určen k obecnému užití v ordinaci praktického lékaře. V ČR nemůžeme ustoupit od požadavku, aby odborník individualizoval léčbu podle profilu pacienta (v souladu s obecnými principy, které jsou zakotveny ve standardech). Současně se ukazuje, že pro osud nemocného je velmi důležitý právě způsob léčby (rozhodnutí o taktice a strategii) právě na začátku onemocnění, ihned po jeho diagnostice.

Proto by se paradoxně do rukou odborníka (diabetologa) měl dostat zejména tzv. lehký pacient (s mírnou hyperglykémií, bez komplikací).

Jestliže potenciál perorálních antidiabetik je u osob se stejným vstupním glykovaným hemoglobinem přibližně stejný, pak se při jejich výběru stává velmi významným hlediskem riziko nežádoucích účinků, z nichž se do popředí dostává riziko hypoglykémie.

Z tohoto pohledu jsou jistě přínosem nové třídy léků (inhibitory dipeptidyl‑peptidázy 4 [DPP‑4]). Není žádný důvod měnit cíle léčby diabetu, je však důvod, proč ze stávající léčby vybírat tu, jež zatíží pacienty nejnižším rizikem hypoglykemických příhod.

Nové léky pro „novou diabetologii“

Jako nejnadějnější se jeví skupiny léků založených na využití efektu inkretinů. Jsou to zejména inhibitory DPP‑4 (sitagliptin, první na světě, vildagliptin), které mají v perorální podobě prokazatelně dobrý účinek, mají riziko hypoglykémie srovnatelné s placebem a neutrální vliv na hmotnost. Nově sem i v naší zemi patří agonisté receptoru pro glukagon‑like peptid 1 (GLP‑1). První z nich, exenatid, inkretinové mimetikum, je velmi dobře účinný, u většiny pacientů snižující hmotnost, také s minimálním rizikem hypoglykémie. Nově registrován je v Evropě i liraglutid, s možností aplikace pouze jednou denně.

Další léky s akcentací dobré účinnosti a maximální bezpečnosti jsou ve stadiu vývoje. „Nová diabetologie“ má již svou novou terapii.

Literatura:

1. Abraira C, et al. Glycaemic separation and risk factor control in the Veterans Affairs Diabetes Trial: an interim analysis. Diabetes Obes Metab 2009;11(2):150–156.

2. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–2459.

3. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Glycemia treatment strategies in the the action to control cardiovascular risk in diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol 2007;99:34i–43i Suppl.

4. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Action to control cardiovascular risk in diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol 2007;99:21i–33i Suppl.

5. The ADVANCE Collaboration Group: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.

6. Kvapil M. Syllabova přednáška. Diabetologický kongres, Luhačovice 2008.

7. VADT, přednáška na ADA 2008.

8. ÚZIS, ročenka, www.uzis.cz.

Zdroj: Medical Tribune