Nová diabetologie je skutečně tady

Rok 2008 přinesl diabetologii kýžené vědecké důkazy pro mnohá zjištění a tyto důkazy vzápětí ovlivnily terapeutický přístup k pacientům s diabetem 2. typu. V této době vstoupil na český trh také sitagliptin, který se na psaní nových dějin diabetologie podílí. Sitagliptin (pod firemním názvem Januvia) lze v ČR předepisovat již od 1. října, ale až o pět týdnů později se v Praze konalo odborné symposium „Januvia a nová diabetologie“, které bylo věnováno právě uvedení tohoto přípravku na český trh. Hlavními přednášejícími byli prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., předseda České diabetologické společnosti ČLS JEP a přednosta Interní kliniky FN v Motole, a prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., z Diabetologického centra FN Plzeň. Symposiu předsedala prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc., z Centra diabetologie IKEM, která během večera moderovala řadu zajímavých odborných diskusí.

Jedno z úvodních slov symposia patřilo MUDr. Václavu Novotnému, generálnímu řediteli české a slovenské pobočky společnosti MSD, která stojí za vývojem sitagliptinu, registrovaného v osmdesáti zemích světa. Januvia v roce 2007 získala Prix Galien USA pro nejlepší lék ve své kategorii a může se pochlubit již více než šesti miliony preskripcí. MUDr. Novotný zároveň popřál Januvii a jejím pacientům co nejlepší budoucnost.

Normoglykémie zůstává důležitým cílem léčby

Blok odborných přednášek zahájil prof. Kvapil tématem Nová diabetologie. Konstatoval, že éra nové diabetologie byla bezpochyby zahájena. Již třicet let je známo, že snížení glykovaného hemoglobinu snižuje riziko diabetických komplikací a zvyšuje riziko hypoglykémie. Hypoglykémie byla v té době vnímána zejména jako „překážka“ k dosažení cílových hodnot glykovaného hemoglobinu. Zásadní nové důkazy přišly až letos a podle prof. Kvapila mohly překvapit jen neznalé jednotlivce. Zavzpomínejme, jakou ránu zasadila diabetologii studie ACCORD (intenzivní kontrola glykémie vedla ke zvýšení mortality). Naštěstí se po pár měsících objevily výsledky studie ADVANCE se závěry zcela opačnými (zhruba od 42. měsíce léčby začal být zřetelný profit z intenzivní léčby). Důkazy tedy stály proti sobě v patu a misky vah převážilo k jedné straně až prodloužené sledování studie UKPDS: výsledky publikované v NEJM ukázaly, že intenzivní léčba vedoucí ke snížení glykémie snižovala riziko úmrtí. Prof. Kvapil vysvětluje: „Příčinou protichůdných výsledků prvních dvou zmiňovaných studií byl jejich design. V ADVANCE měli lékaři volnost v individualizaci léčby, léčba byla podřízena standardům. V ACCORD šlo o to, aby se jakkoli a co nejdříve dosáhlo těsné kompenzace, cílem byly hodnoty glykovaného hemoglobinu, nikoli hodnoty glykémie.“ Z výše řečeného vyplývá, že normoglykémie zůstává důležitým cílem léčby, terapie jdoucí směrem těsné kompenzace glykémie je prospěšná a snižuje mortalitu pacienta. Vážnou komplikací během této léčby bývá hypoglykémie. Moderní léčba riziko jejího vzniku minimalizuje. Jaký je vztah mezi délkou trvání diabetu a rizikem vzniku hypoglykémie? Podle slov prof. Kvapila je jednoznačný a dnes i prokázaný: čím déle trvá diabetes, tím je toto riziko vyšší. Fenomén času je zajímavý i jinde. Recentní studie VADT ukazuje, že u diabetu trvajícího kratší dobu než 15 let a intenzivně léčeného se riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění snižuje. Po patnácti letech je toto riziko naopak relativně vyšší a léčba vedoucí k dosažení normoglykémie je složitější a riskantnější. „Relativně krátce také víme, a to v protikladu s poznatky prezentovanými v době mého mládí, že prognóza pacienta s akutním infarktem myokardu je mnohem více definována přítomností hypoglykémie než hyperglykémie.“

V čem je Nová diabetologie nová?

Podle prof. Kvapila je pro praxi zásadní a převratné zjištění, že časné stanovení diagnózy a časná léčba diabetu přináší pacientům největší prospěch: „Pacienti, kteří mají diabetes 2. typu a devět deset let se cítí dobře, odmítají tudíž intenzivní léčbu a jejich stav bývá lékařem i jimi samotnými podceňován. To je ale zásadní chyba. Právě oni mohou z normoglykémie nejvíce profitovat ve smyslu prevence rozvoje komplikací diabetu.“ Podtrženo sečteno, jaké jsou hlavní body Nové diabetologie? Je to časná identifikace osob s porušenou glukózovou tolerancí a jejich dispenzarizace, časné stanovení diagnózy diabetu (aktivní depistáží v rizikové populaci), důsledná edukace pacientů a časná farmakologická intervence s cílem dosažení normoglykémie. Tato intervence by měla probíhat pomocí léků, které nezvyšují riziko hypoglykémie, tedy inkretinů, nebo ho zvyšují jen minimálně (metformin, glitazony, gliklazid). Důležitá je intervence vedoucí ke snížení obezity, hyperlipidémie a hypertenze. „Individualizovaná terapie stanovená na základě stratifikace rizika cévních komplikací a celkové životní prognózy dokáže dosáhnout cílových hodnot až u 80 % nemocných,“ zakončil svoji přednášku prof. Kvapil.

Jaké pacienty léčit intenzivně?

Na studii UKPDS prof. Rušavý ukázal, jaký vliv na kompenzaci diabetu má tzv. glykemická paměť. Během následného desetiletého sledování pacientů se ukázalo, že efekt těsné kontroly přetrval v čase navzdory tomu, že po ukončení studie nedocházelo k těsné kompenzaci glykémie. Současně platí, že efekt intenzivní léčby má určitou latenci, prodlevu účinku. Proto má velký smysl, jak řekl již prof. Kvapil, zahájit časnou intervenci u pacientů, kteří mohou z léčby ještě profitovat (je nutno vyloučit pacienty, jejichž životní prognóza činí pouhých několik let). Ze srovnání výsledků studií ADVANCE, VADT a ACCORD vyplynulo, že těsná kompenzace u diabetiků s aterosklerózou nesnižuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu a vede k nárůstu lehkých i těžkých hypoglykémií. VADT pak ukázala, a podle prof. Rušavého nejspíše nebude jediná, že hypoglykémie je vysoce riziková pro vznik infarktu. Těsná kompenzace se ukázala jako účinná u pacientů s krátkým trváním diabetu, kteří neprodělali infarkt myokardu.

Ve druhé části své přednášky se tedy prof. Rušavý logicky zabýval otázkou, které pacienty s diabetem 2. typu léčit intenzivně. Podle jeho názoru by to měli být pacienti mladší, bez komplikací, s diabetem trvajícím kratší dobu a s nižší hodnotou glykovaného hemoglobinu (cca 5,3 % dle IFCC). Mladší pacienti by to měli být proto, že diabetes zkracuje dobu života v závislosti na věku (čím mladší pacient, tím více může profitovat z efektivní léčby diabetu). Cílem je maximální snížení glykémie, a to především postprandiální. Jako vhodné se jeví léky nevyvolávající hypoglykémii nebo mající nejnižší riziko jejího vzniku, a léky, které nevedou ke vzestupu hmotnosti. „U pacientů s rozvinutými makrovaskulárními komplikacemi, po infarktu a s dlouhým trváním diabetu bychom se měli zaměřit spíše na kontrolu krevního tlaku, prevenci vzniku hypoglykémií.“ MUDr. Petr Sucharda, Csc., z III. interní kliniky VFN se v následné diskusi zeptal, zda jsou specialisté svou kapacitou skutečně připraveni na vyhledávání raných případů diabetu. Prof. Kvapil je přesvědčen, že toto je úloha především praktických lékařů: „Riziková skupina je velmi jasně definována a v praxi postačí, aby praktičtí lékaři u těchto osob vyšetřili glykémii nalačno. Toto vyšetření je schopno odhalit 80 % rizikových pacientů. Nezbytným úkolem do budoucna je důsledná edukace populace. Při vyhledávání rizikových osob by měly pomoci také pojišťovny v rámci programů předcházení budoucích škod. V tomto ohledu jsem tedy optimistou.“

Bezpečnost a účinnost sitagliptinu

MUDr. Marek Honka z Interní kliniky FN v Ostravě referoval o dvouletém sledování efektivity léčby sitagliptinem (EASD 2008), jehož výsledky jsou známy od letošního září. Nemocní byli randomizováni do pěti skupin (monoterapie sitagliptinem 100 mg, monoterapie metforminem v dávce 1 000 mg a 2 000 mg a kombinace sitagliptinu s metforminem v dávkách 100 mg + 1 000 mg a 100 mg + 2 000 mg). Sledoval se pokles glykovaného hemoglobinu v prvním a druhém roce léčby (vstupní hodnota činila 8,8 % dle IFCC). Nejlepší výsledky, tedy největší pokles sledovaného ukazatele, byly zaznamenány u skupiny pacientů užívajících sitagliptin 100 mg + metformin 2 000 mg (v prvním roce klesl glykovaný hemoglobin o 1,8 %, v druhém o 1,7 %). Efekt této kombinace není dán prostým součtem účinků, ale je synergický. V září byla rovněž zveřejněna metaanalýza bezpečnosti a tolerance sitagliptinu, která potvrdila jeho vynikající bezpečnostní profil: s léčivem spojené nežádoucí účinky, závažné nežádoucí příhody a úmrtí dosahovaly procentuálně nižších hodnot než placebo. Podstatný je již zmiňovaný fakt, že incidence hypoglykemických epizod byla u sitagliptinu srovnatelná s placebem (1,2 % vs. 0,9 %). Jediné nežádoucí účinky dosahující vyšších hodnot oproti placebu se vyskytovaly v gastrointestinálním traktu (bolesti břicha, nausea, průjem) a jsou dány mechanismem působení sitagliptinu na aktivitu GLP-1. „Určitým benefitem léčby sitagliptinem je zlepšení lipidového profilu zejména postprandiální triglyceridémie. U sitagliptinu lze dále ocenit nulové lékové interakce, je tedy vhodný i pro polymorbidní pacienty. Současně nebyla prokázána hepatotoxicita a během zhruba čtyřletých klinických zkušeností nebyl zaznamenán zvýšený výskyt nádorů,“ uzavřel MUDr. Honka.

Výběr vhodného pacienta pro léčbu sitagliptinem

Pacienta, pro kterého by byla vhodná léčba sitagliptinem, můžeme vybírat z hlediska prokázaných i potenciálních účinků (patofyziologie), z hlediska běžné klinické praxe v souladu se SPC a z pohledu respektování kontraindikací a případných nežádoucích účinků. Na toto téma se ujal slova prim. MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., z Diabetologického centra FN u sv. Anny v Brně. Vliv inkretinů na homeostázu glukózy je zprostředkován ovlivněním sekrece inzulinu závislé na glukóze, postprandiální supresí sekrece glukagonu a zpomalením evakuace žaludku. Koncentrace GLP-1 je u diabetiků 2. typu nízká. Efekt sitagliptinu spočívá v prodloužení biologického poločasu GLP-1 tím, že zpomalí jeho degradaci. Důležitým a nadějným potenciálním účinkem GLP-1 je to, že zvyšuje množství a zlepšuje funkci beta buněk (významné zlepšení stavu beta buněk bylo zaznamenáno na zvířecích modelech). Z pohledu prokázaných a potenciálních účinků je tedy vhodným pacientem ten, který má sníženou koncentraci nebo aktivitu GLP-1 (v praxi jej ovšem nepoznáme), který na zvýšení aktivity GLP-1 reaguje zvýšenou sekrecí inzulinu a supresí glukagonu a který má dostatečný potenciál beta buněk. Z hlediska běžné klinické praxe je sitagliptin vhodný pro kombinační terapii. Možných je několik variant (kombinace s metforminem, s glitazony, se sulfonylureou, trojkombinace se sulfonylureou a metforminem). „Nejčastější kombinací bude sitagliptin s metforminem. Její výhodou je nejvyšší efektivita, nízké riziko hypoglykémie a hmotnostní neutralita. Kombinace s glitazony je taktéž efektivní, ale bude se volit spíše při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu. Kombinace se sulfonylureou se uplatní u méně vyjádřené inzulinové rezistence, je zde ale vyšší riziko vzniku hypoglykémie,“ říká prim. Olšovský.

Diabetes není kardiovaskulární onemocnění

Internisty na symposiu zastupoval prof. MUDr. Richard Češka, CSc., z Centra preventivní kardiologie III. interní kliniky VFN v Praze, byť na dálku, telemostem z New Orleans, kde se v době symposia konalo výroční zasedání Americké kardiologické společnosti (AHA). Jeho příspěvek reprezentoval „internistický“ pohled na problematiku, nicméně s určitou nadsázkou: „Ateroskleróza není onemocnění s jedinou příčinou. Diabetes patří mezi nejvýznamnější rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, mohl bych proto diabetes nazvat kardiovaskulárním onemocněním. Již Joslin v roce 1925 řekl, že diabetik umírá excesem tuků, tedy na aterosklerózu. Kardiovaskulární onemocnění se stane osudným dvěma třetinám diabetiků. Kardiovaskulární riziko internista snižuje, kromě využití statinů, fenofibrátů a dalších, také podáním metforminu, inzulinu, sitagliptinu a dalších antidiabetik.“ A jaké jsou podle prof. Češky hlavní důvody, proč by se měl internista do léčby diabetiků zapojit? „Internista má zkušenosti s polymorbidními a komplikovanými pacienty, což diabetik užívající perorální antidiabetika jistě je, navíc internista dokáže včas zahájit správnou léčbu. Tato léčba musí být účinná, bezpečná a dobře tolerovaná.“ Přednášející diabetologové se pochopitelně ohradili proti myšlence, že diabetes je kardiovaskulární onemocnění. „Redukovat diabetes toliko na kardiovaskulární onemocnění je přímo nebezpečné. Mohlo by to znamenat rezignaci na dosažení normoglykémie výměnou za dosažení glykovaného hemoglobinu na asymptomatické úrovni, tj. asi 9,5 %. Dramatické zdravotní, a tudíž i ekonomické důsledky jsou zřejmé,“ podotkl prof. Kvapil.

Časný diabetik do rukou specialisty

Přítomní odborníci, včetně prof. Češky na dálku, se nicméně jednohlasně shodli, že není důležité, kdo nemocného léčí, zda internista nebo diabetolog, ale jak dobře ho léčí. „Nová diabetologie například zamíchala rolemi specialistů a praktických lékařů. Dříve o časného asymptomatického diabetika bez komplikací pečoval hlavně praktický lékař. Dnes, když víme, jaký zásadní význam má časná intenzivní léčba u těchto pacientů, předáváme je spíše specialistům, kteří mohou předepisovat moderní antidiabetika, jako je sitagliptin. A naopak, dlouholetí diabetici s rozvinutými komplikacemi opouštějí ordinace specialistů a jsou svěřováni praktikům,“ konstatoval prof. Rušavý. „Spolupráci s praktickým lékařem považuji za velmi důležitou. Dokáže v rámci sekundární a terciární prevence dobře pečovat o nemocného, který již nemůže profitovat z intenzivní léčby diabetu. Praktik by měl proto pečovat asi o 30 % diabetické populace,“ uzavřel prof. Kvapil.

Zdroj: