Nová data ze studie FIRE‑3 dále posilují cetuximab

Kolorektální karcinom je celosvětově čtvrtým nejčastějším maligním nádorovým onemocněním s odhadovanou incidencí přes 1,2 milionu nemocných ročně. Jednou z možností pro pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) jsou inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Mezi tyto látky patří monoklonální protilátka cetuximab, která, jak ukázala recentní studie FIRE‑3, prodlužuje ve vybrané skupině pacientů celkové přežití o 7,5 měsíce oproti léčbě bevacizumabem. Právě o vhodném použití cetuximabu v rámci konceptu personalizované medicíny se hovořilo na kongresu ECC (European Cancer Congress) v Amsterdamu. Tuto část programu podpořila společnost Merck.

Inhibitory EGFR jsou příkladem terapie, pro jejíž úspěch existují dobře popsané a v praxi již částečně užívané prediktivní markery. Signální kaskáda po navázání EGF na jeho receptor zahrnuje proteiny z rodiny RAS. Nepatřičná signalizace touto drahou je spojována s přežitím nádoru, angiogenezí, proliferací a tvorbou metastáz. Nádorové buňky mohou exprimovat buď normální proteiny RAS, a potom jsou označovány jako wild type (wt), nebo mutované, které předávají signál permanentně, i bez přítomnosti EGF nebo jiného růstového faktoru na receptoru. Inhibitory EGFR jsou tak účinné pouze u pacientů s wt formou RAS proteinů, kdy zablokováním EGFR dojde i k zablokování přenosu signálu. „Nejznámější mutací, která postihuje přibližně 40 % nemocných, je ta, která se nachází v genu KRAS v jeho druhém exonu. Tuto mutaci je také podle ESMO a NCCN guidelines doporučeno testovat před nasazením první linie inhibitorů EGFR. Mutace se však mohou objevit i v exonech genu KRAS 3 a 4 nebo v genu pro příbuzný protein NRAS. Tyto mutace se nacházejí u dalších přibližně 10 % nemocných. Na nemutovaný RAS tak připadá asi polovina pacientů s mCRC. Testování markerů z rodiny RAS tak výrazně zvyšuje efektivitu léčby pacientů s mCRC. Například podle studie uveřejněné v roce 2008 v New England Journal of Medicine se pacienti, kteří dostávali cetuximab ve třetí linii a kteří měli KRAS wt (v rámci exonu 2), dožívali o pět měsíců více než pacienti se stejnou léčbou, ale mutovaným KRAS (medián celkového přežití 9,5 vs. 4,5 měsíce),“ popsal prof. Fortunato Ciardiello, MD, PhD, z Seconda Universitá di Napoli v Itálii.

Cetuximab je vysoce aktivní IgG1 monoklonální protilátka, která má kromě přímého účinku na EGFR také vliv na snížení schopnosti tumoru regenerovat po poškození chemo‑ či radioterapií a která snižuje angiogenezi. Pravděpodobně stimuluje reakci známou jako cytotoxicita závislá na protilátkách (ADCC). Jeho nejčastější vedlejší účinek je akneiformní vyrážka, která se nicméně objevuje zejména u pacientů, kteří na terapii dobře reagují. „Účinek cetuximabu byl klinicky dokázán již v randomizované studii III. fáze CRYSTAL, v jejímž rámci byl tento lék podáván v první linii pacientům s nemutovaným wt KRAS v druhém exonu. Ve sledované větvi byl cetuximab podáván v kombinaci s FOLFIRI, v kontrolní potom byla podávána pouze chemoterapie. Pacienti, kteří dostávali cetuximab, žili o tři a půl měsíce déle než ti, kteří ho nedostávali. K podobným výsledkům došla i randomizovaná studie II. fáze OPUS, kdy byl cetuximab aplikován rovněž v první linii. Mezi KRAS wt pacienty se ti, kteří cetuximab dostávali, dožívali 22,8 měsíce na rozdíl od těch, kteří měli jen FOLFOX‑4 a dožívali se 18,5 měsíce,“ popsal prof. Volker Heinemann z Comprehensive Cancer Center při Mnichovské univerzitě v Německu.

První head‑to‑head studie v první linii mCRC

Přesvědčivé výsledky nedávno přinesla studie III. fáze FIRE‑3. Jedná se o první head‑to‑head srovnání cílených léčiv u pacientů s mCRC v první linii. V rámci tohoto hodnocení bylo 592 pacientů s mutací KRAS wt v druhém exonu randomizováno do dvou větví, z nichž jedna dostávala cetuximab v kombinaci s FOLFIRI, druhá pak FOLFIRI s bevacizumabem. Primárním cílovým ukazatelem byla celková odpověď, sekundárním potom celkové přežití (OS), čas do progrese (PFS), hloubka odpovědi, míra sekundárních resekcí a bezpečnost. „V této studii došlo k velmi zajímavé situaci, kdy jak z hlediska primárního endpointu, tedy celkové odpovědi, tak z hlediska PFS byly obě látky v podstatě srovnatelné. Přesto pacienti, kteří užívali cetuximab, vykazovali výrazně delší celkové přežití. To u nich bylo 28,7 měsíce, tedy o 3,7 měsíce více než u těch, kteří užívali bevacizumab. Čím je tento rozdíl způsoben, není přesně známo, ačkoliv odpověď snad nabízí rozdíl v hloubce a intenzitě odpovědí na jednotlivé látky,“ řekl prof. Heinemann. Studie FIRE‑3 ovšem přinesla další zajímavá zjištění. Jedna z dalších analýz byla prezentována právě na amsterdamském kongresu v prestižní sekci Late Breaking Abstracts. Ta přinesla další data posilující pozici cetuximabu. „Pokud byli pacienti otestováni i na další mutace genů pro proteiny z rodiny RAS – tedy KRAS v 3. a 4. exonu a NRAS (exon 2, 3 a 4), pak byl medián OS u nemutovaných pacientů dokonce o 7,5 měsíce delší než u pacientů léčených bevacizumabem. Naopak pacienti, u kterých se jakákoliv mutace vyskytovala, měli naprosto shodné výsledky jak při léčbě cetuximabem, tak při léčbě bevacizumabem. Ukazuje se tak, že i další mutace v rodině RAS mohou mít vysokou prediktivní hodnotu a v budoucnu se tak snad dočkáme jejich plošného testování,“ předpovídá prof. Heinemann.

Podstatný je v tomto ohledu i gen pro příbuzný protein NRAS. Ten byl podle European Consortium Study, které se zúčastnilo celkem 649 jedinců, mutovaný v 2,6 % vzorků od pacientů s mCRC refraktorním na chemoterapii. Pacienti s NRAS mutacemi měli signifikantně nižší četnost odpovědí než pacienti s NRAS wt (7,7 % vs. 38,1 %). Tito pacienti měli také kratší PFS, jenom 14 týdnů, oproti NRAS wt, u kterých byl PFS 26 týdnů.

Kromě toho se dožívali o 12 týdnů méně, jenom 38 týdnů. „Ve spojení s výsledky studie FIRE‑3 se tak ukazuje, že rozšíření testování pacientů před první linií léčby by mohlo přinést lepší personalizaci terapie s dosažením efektivnějších výsledků. Do budoucna se potom počítá s vývojem technologií a nalezení vhodných markerů, které bude možno testovat z nádorové DNA zachycené v periferní krvi,“ vyložil prof. Heinemann.

Jedním z horkých témat v problematice kolorektálního karcinomu je konverze neresekabilních metastáz na resekabilní. Podle článku uveřejněného letos v Journals of Clinical Oncology se u pacientů s původně neresekabilními jaterními metastázami, kteří byli KRAS wt v rámci exonu 2, povedlo dosáhnout po léčbě cetuximabem v kombinaci s chemoterapií resekability u 25,7 %, na rozdíl od těch, kteří dostávali jenom FOLFIRI nebo mFOLFOX‑6 a u kterých šlo po léčbě resekovat metastázy jen u 7,8 procenta. „Pacienti léčení cetuximabem v rámci této studie měli také více jak dvojnásobné tříleté celkové přežití (41 % vs. 18 %) a jejich medián přežití byl delší o více než 10 měsíců. Podobné výsledky představila také souhrnná analýza studií CRYSTAL a OPUS. I zde byl rozdíl signifikantní, pacienti, kteří dostávali cetuximab v kombinaci s chemoterapií, dosahovali resekability v 72 %, kdežto ti, kteří měli pouze chemoterapii, jen v 43 %,“ komentoval prof. Heinemann.

Cetuximab má data také pro použití u pacientů s mCRC mimo první linii. Zde je efektivní jak v monoterapii, tak v kombinaci s cytostatiky u pacientů s KRAS wt v exonu 2. „Podle článku kanadských autorů, který byl uveřejněn v roce 2008 v New England Journal of Medicine, byl medián OS u pacientů, kteří dostávali cetuximab v monoterapii, 9,5 měsíce, kdežto ti, kteří měli pouze nejlepší podpůrnou péči, přežívali jen 4,8 měsíce. Jiná práce z roku 2004, která byla publikována ve stejném časopise a představuje první pivotní studii cetuximabu, porovnávala použití tohoto léku v kombinaci s irinotekanem ve srovnání s irinotekanem samotným. Medián PFS byl ve sledované větvi signifikantně vyšší, 4,1 měsíce, než ve větvi kontrolní, kde byl jenom 1,5 měsíce. Také OS se lišil, pacienti s cetuximabem žili o měsíc a půl déle, tedy 8,6 měsíce. U takto předléčených pacientů, kteří již dostávali několikátou linii terapie, se jedná o uspokojivé výsledky,“ prohlásil prof. Heinemann.

Důležitá je podle něj do budoucna personalizace terapie mCRC s pečlivým výběrem přípravku zejména v první linii. „Pacienti s nádorem KRAS wt v exonu 2 při léčbě cetuximabem v kombinaci s chemoterapií v první linii mohou profitovat z odpovědi na léčbu až v 60 %, snížení rizika progrese o 33 % a snížení rizika úmrtí až o 20 % ve srovnání se samotnou chemoterapií. Právě výběr léku pro první linii je přitom klíčový, protože zde pacienti dosahují nejvyššího procenta odpovědi na léčbu a PFS se nejvíce prodlužuje,“ dodal. Celkové přežití zůstává nejtvrdším a z pohledu pacienta i klinika nejdůležitějším parametrem při hodnocení klinických studií. „Prodloužení celkového přežití o 7,5 měsíce, které cetuximab prokázal navíc oproti bevacizumabu, je v kontextu dosavadních možností léčby mCRC skutečně mimořádné,“ zakončil prof. Heinemann.

Zdroj: Medical Tribune