Nová data potvrzují účinnost a bezpečnost ustekinumabu v léčbě IBD

I letošní DDW (Digestive Disease Week) se ve dnech od 21. do 23. května 2021 konal virtuálně. Letošní účastníci měli to štěstí, že si vyslechli některé z předních světových odborníků na gastroenterologii, hepatologii, endoskopii a gastrointestinální chirurgii. Podle předsedy Rady DDW Lorena Laine, MD, z Yale School of Medicine, New Haven, USA, představoval výběr příspěvků a prezentací zahrnutých do setkání nejlepší vědecký a klinický pokrok v uvedených oborech. K velmi diskutovaným tématům patřila i nová data hodnotící biologickou léčbu idiopatických střevních zánětů (IBD).

Více než pět milionů lidí na celém světě žije s Crohnovou chorobou (CD) a ulcerózní kolitidou (UC), souhrnně známými jako zánětlivé onemocnění střev (IBD). Globální prevalence IBD za posledních 30 let přitom podstatně vzrostla, jen v ČR se počet pacientů s IBD zvýšil v roce 2018 na téměř 56 500 oproti roku 2012, kdy nepatrně převyšoval 44 000.

Etiologie obou nemocí je stále neznámá a patogeneze je známa pouze částečně, což je hlavním důvodem, proč tato onemocnění stále neumíme zcela vyléčit. Medikamentózní léčba idiopatických střevních zánětů ale prošla za posledních dvacet let dramatickým vývojem a zcela zásadním zlomem v léčbě těchto chorob bylo zavedení biologické léčby do klinické praxe. Ne všechna biologika však fungují stejně a novější léky, jako jsou ustekinumab (UST) a vedolizumab (VED), přinášejí další benefity. Jsou spojovány např. s nižším rizikem infekce než látky s anti‑tumor nekrotizujícím faktorem (anti‑TNF), a jak ukazují nová data prezentovaná na DDW, jsou úspěšné i u značné části pacientů, u nichž předchozí léčba anti‑TNF selhala.

Všechna prezentovaná data o účinnosti a bezpečnosti ustekinumabu u CD a UC, včetně údajů ze studie LTE nebo SEAVUE, první studie typu head‑to‑head studie biologických terapií u pacientů s CD, ukázala, že UST prokázal vysokou míru klinické remise, remise bez kortikosteroidů, klinické odpovědi a endoskopické odpovědi nejen po dobu jednoho roku léčby u pacientů, ale u CD i u pětiletého a u UC dvouletého pozorování pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní CD.

Ustekinumab, který není žádnou novinkou (již v roce 2009 byl schválen pro léčbu psoriázy, v roce 2013 psoriatické artritidy (PsA), v roce 2016 Crohnovy choroby a v roce 2019 pro léčbu ulcerózní kolitidy), novými daty potvrzuje svoji pozici i v léčbě idiopatických střevních zánětů.

Otázky kardiovaskulární bezpečnosti

Bezpečností ustekinumabu u IBD se zabývala prezentovaná všeobecná analýza závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), která vycházela z pětiletého sledování pacientů s CD a dvouletého u UC. Jak předeslal prof. Subrata Ghosh, University of Birmingham, Birmingham, Velká Británie, i když u jedné ze studií fáze II s UST u psoriázy byla zaznamenána numerická nevyrovnanost ve výskytu MACE, tato data se již neobjevila ve studiích fáze III s psoriázou, PsA, CD ani UC. I když nejnovější pozorování z Francie připouštějí možný nárůst kardiovaskulárního (KV) rizika, registrované klinické studie zaměřené na psoriázu a data z reálné praxe (RWE study), včetně dat z Psoriacic Longitudinal Assessment Registry (PSOLAR), tento nárůst MACE u pacientů léčených UST nepotvrdily.

V tomto kontextu prezentoval prof. Ghosh data obsahující kompletní hodnocení MACE ve studiích s UST fáze II/III u IBD v klinických studiích po dobu pěti let (IM‑UNITI, LTE) u CD a dvou let u UC (UNIFI). MACE bylo definováno jako úmrtí z KV příčin (např. úmrtí na infarkt myokardu, náhlá srdeční smrt, městnavé srdeční selhání, CMP nebo KV procedura), nefatální IM a nefatální CMP.

Data o bezpečnosti léčby z těchto analýz zahrnují sdružená data ze dvou studií fáze II a tří studií fáze III u Crohnovy nemoci (dvě indukční studie UNITI‑1 a UNITI‑2 a jedna udržovací studie IM‑UNITI) a jedné studie fáze III u ulcerózní kolitidy (UNIFI). Zahrnuti byli všichni pacienti, kteří dostali minimálně jednu dávku UST. Výsledky jsou prezentovány jako počet událostí (na 100 pacientoroků – PY).

Sledovaná populace zahrnovala:

• všechny pacienty randomizované v indukčních studiích (týden 0–8, pouze fáze III),
• pacienty randomizované v udržovacích studiích (týden 0–44, pouze fáze III, pacienti na placebu reagující na intravenózní UST),
• všechny pacienty ve studiích fáze II a III léčené déle než jeden rok,
• pacienty souhrnné dlouhodobé bezpečnostní analýzy zahrnující všechny léčené pacienty v průběhu pěti let s CD a po dva roky s UC (2020 IBD Pooles Safety Dataset).

U pacientů z první skupiny nebyly do osmi měsíců léčby UST sledovány žádné MACE, ať se jednalo o pacienty s CD, nebo UC. Ani ve druhé skupině, tedy u pacientů léčených UST v udržovací léčbě po dobu 44 týdnů, nebyly pozorovány žádné MACE. Při analýze všech léčených pacientů UST po dobu jednoho roku byly ze všech léčených UST zaznamenány dva případy MACE (1 CD, 1 UC), stejně jako u pacientů na placebu (100 PY IBD: 0,12 UST vs. 0,34 placebo). Za dobu celého roku nebyl zaznamenán žádný rozdíl v MACE mezi skupinou léčenou UST a placebem. Data z dlouhodobé souhrnné analýzy z roku 2020 o bezpečnosti léčby IBD ukazují, že i zde byl počet MACE velmi nízký a celkově velmi podobný placebové větvi (počet příhod na 100 PY: 0,30 UST vs. 0,33 placebo).

Tato analýza také podrobně popisuje pět KV úmrtí (3 u CD, 2 u UC), kdy došlo ke kardiorespirační zástavě, náhlému úmrtí a akutnímu IM v případě CD a k akutnímu respiračnímu selhání a k srdeční zástavě u UC. U všech pacientů byla přítomna řada komorbidit a investigátoři nepřiřadili ani jedno z těchto úmrtí jako následek léčby UST.

Důležitou částí analýzy je charakteristika pacientů ve skupině MACE, z níž vyplývá, že i když jde o malý počet pacientů, tito nemocní byli starší, s déle trvajícím onemocněním, bylo mezi nimi více kuřáků, měli vyšší BMI a vyšší hodnoty C‑reaktivního proteinu. Při pohledu na historii léčby pacientů s IBD bylo ve skupině MACE více pacientů užívajících na počátku léčby steroidy a imunomodulační léčbu. Pacienti v této skupině také měli v anamnéze jednu nebo více relevantních příhod (CMP, ICHS, diabetes, hypertenze, hyperlipidémie atd.).

„V dlouhodobě sledované léčbě IBD dochází k výskytu MACE jen zřídka, a to i za okolností, kdy pacienti s IBD obdrželi znatelně vyšší dávku léků než pacienti s psoriázou, a navíc iniciační intravenózní terapii. Navíc pacienti s IBD v podskupině MACE měli zároveň vyšší zátěž onemocnění, vykazovali KV rizika, včetně vyššího věku, ve srovnání s celkovou populací pacientů s IBD. Analýza všech dat nezaznamenala žádný signál zvýšeného rizika MACE u sledovaných pacientů léčených UST. V průběhu indukční léčby nebyly u pacientů léčených UST zaznamenány žádné MACE, stejně tak ani v průběhu následující 44týdenní udržovací studie. Poměr výskytu MACE u všech pacientů léčených UST po dobu jednoho roku je srovnatelný se skupinou na placebu. Veškerá dostupná data z klinických studií u IBD jsou konzistentní s předchozími výsledky napříč indikacemi a potvrzují, že při léčbě pacientů UST nedochází ke zvýšení MACE,“ uzavřel prof. Ghosh.

Těhotenství u žen s IBD užívajících UST

Jak v úvodu prezentace uvedla dr. Bincy P. Abrahamová, Huston Methodist‑Weill Cornell, Huston, Texas, USA, i když při výzkumech u zvířat nebyly pozorovány žádné nežádoucí výsledky působení UST, pokud jde o těhotenství u lidí, data dosud chyběla. Mezeru nyní vyplňují nově prezentované poznatky z klinických studií pacientů s IBD, které zahrnují pětiletou léčbu UST pacientů s CD a dvouletou u UC. Celkem v nich bylo hodnoceno 2 575 pacientů s IBD, kteří obdrželi minimálně jednu dávku UST (ve fázi II a III) (n = 1 749 CD, 826 UC). V případě těhotenství došlo k přerušení další léčby UST a ženy byly nadále sledovány. Hodnocená data zahrnovala 1 289 žen s IBD, které dostaly alespoň jednu dávku UST. Hlášeno bylo celkem 39 těhotenství, k nimž v průběhu léčby došlo (28 CD, 11 UC), medián věku těchto žen byl 28 let (18–42). Kohorta těhotných žen byla mladší a zahrnovala více kuřaček, než je běžné v běžné populaci. Žádná z těchto žen netrpěla diabetem nebo hyperlipidémií, pouze u jedné byla diagnostikována hypertenze.

Analýza dat ukázala, že poměr nově narozených, spontánních potratů a umělých přerušení těhotenství byl v populaci žen s IBD léčených UST obdobný jako u běžné populace, pouze u UC nebylo zaznamenáno žádné umělé přerušení těhotenství a bylo zde poněkud vyšší procento nově narozených (0 vs. 18,4 %, resp. 72,7 vs. 64,6 %). U všech žen, které podstoupily umělé přerušení těhotenství, dříve selhala léčba antagonisty TNF. Věk budoucích matek s IBD byl zhruba stejný ve skupině s nově narozenými dětmi a u spontánních potratů, i když ženy s CD, u nichž došlo ke spontánnímu potratu byly starší než ty, kterým se narodilo dítě. Ke všem spontánně ukončeným těhotenstvím došlo v průběhu prvního trimestru. U novorozenců nebyly zaznamenány žádné vrozené vady ani žádné varovné bezpečnostní signály jako nízká porodní hmotnost nebo předčasné narození.

„U těchto 26 porodů, ke kterým došlo během klinických studií IBD, nebyly hlášeny žádné vrozené anomálie. Míra spontánních potratů byla obecně srovnatelná s běžnou populací v USA. Porodní hmotnost, gestační věk a skóre podle Apgarové byly v referenčních rozmezích,“ shrnula výsledky analýzy dr. Abrahamová. Jak připomněla, limitací tohoto hodnocení bylo vyřazení pacientek ze studie po identifikaci těhotenství. Malý počet případů v této analýze zároveň vylučuje učinění definitivních závěrů o bezpečnosti těhotenství, a je tedy nutný další výzkum a monitorování bezpečnosti.

Dlouhodobá analýza potvrdila bezpečnost ustekinumabu

O výsledcích souhrnné bezpečnostní analýzy u pacientů s IBD (2020 IBD Pooles Safety Dataset) informoval prof. William J. Sanborn, University of California San Diego, USA. Jak uvedl, podobné uspořádání jako u jiných indikací bylo použito i při hodnocení účinnosti a bezpečnosti UST u CD (studie T07, CERTIFI, UNITI, IM‑UNITI) a u UC (studie UNIFI). Prezentovaná data zahrnovala výsledky klinických studií fáze II a III probíhajících pět let (CD) a dva roky (UC). Předmětem zájmu byl výskyt všech nežádoucích účinků, včetně malignit, MACE, anafylaktické reakce nebo TB. Tato souhrnná analýza zahrnovala 2 575 pacientů užívajících UST (3 960 PY) a kohortu léčenou placebem 1 290 pacientů (916 PY).

Podle prof. Sanborna souhrnné výsledky ukázaly, že bezpečnostní profil přípravku UST byl příznivý a obdobný jako u placebové skupiny, a to jak ve výskytu závažných nežádoucích účinků, tak infekcí, závažných infekcí nebo MACE:

• závažné NÚ (21,57 PY pro UST vs. 29,57 PY pro placebo),
• infekce (98,62 PY pro UST vs. 109,56 PY pro placebo),
• závažné infekce (4,17 PY pro UST vs. 5,35 PY pro placebo),
• malignita (0,45 PY pro UST vs. 0,33 pro placebo),
• závažné nežádoucí srdeční příhody (MACE) (0,30 PY pro UST vs. 0,33 PY pro placebo).

Úmrtí, k nimž došlo v průběhu léčby (CD 6, UC 3), byla shledána nezávislá na probíhající léčbě.

„Bezpečnostní profil UST hodnocený v dlouhodobé souhrnné analýze IBD 2020 byl příznivý a výsledky korespondují s dříve hlášeným bezpečnostním profilem u pacientů s IBD léčených UST po dobu jednoho roku, stejně tak se shodují s dobře zavedeným bezpečnostním profilem ve všech schválených indikacích pro UST. Tato integrovaná analýza přináší dodatečná robustní bezpečnostní data pro užívání UST u pacientů s IBD, včetně pacientů s dlouhodobou léčbou UST, navíc zahrnuje i příhody, které jsou vzácné a/nebo trvá delší dobu, než dojde k jejich rozvoji,“ shrnul prof. Sanborn.

Francouzská studie VENUS naznačuje superioritu UST nad VED

Porovnání krátkodobé a dlouhodobé účinnosti mezi ustekinumabem a vedolizumabem u pacientů s CD refrakterních k anti‑TNF terapii prezentoval dr. Anthony Buisson, University Hospital Estaing of Clermont‑Ferrand, Francie. Anti‑TNF léky jsou nejčastěji užívanou biologickou léčbou užívanou u pacientů s CD. Jak však dr. Buisson připomněl, velkým problémem je selhání této léčby (primární selhání – 25 %, klinická remise v období jednoho roku – 37 %, sekundární ztráta odpovědi na léčbu – 20 %).

V současné době jsou ale již k dispozici dvě další možnosti biologické léčby – vedolizumab (humanizovaná monoklonální protilátka, která se specificky váže na integrin α4β7) a ustekinumab (kompletně humánní, monoklonální protilátka IgG1, která je složena z těžkých a lehkých řetězců kappa), které nabízejí právě těmto nemocným další šanci. Pro pacienty s CD však zatím neexistovaly žádné studie umožňující head to head porovnání těchto dvou léků a data z network metaanalýz byla značně nekonzistentní. Situaci neulehčuje ani porovnání dat z reálné praxe, která mají řadu limitů.

Důležitou se proto v tomto kontextu jeví retrospektivní studie VENUS, v níž srovnávací screening vycházel z farmaceutické databáze (červenec 2014 až květen 2020). Zahrnuje dvě kohorty pacientů s CD, v Clemant‑Ferrand a Lyonu. Zařazeni byli pacienti starší 18 let, u nichž již minimálně jednou selhala léčba anti‑TNF a kteří dostali alespoň jednu dávku UST nebo VED. Indukční dávka UST byla podána intravenózně, následovala subkutánní injekce (90 mg) po osmi týdnech a udržovací terapie pokračovala každých osm týdnů (v případě neadekvátní léčebné odpovědi každé čtyři týdny od 12. týdne). V případě VED byl lék použit ve třech úvodních infuzích (týden 0, 2 a 6) s možností další dávky v 10. týdnu, udržovací léčba probíhala každé čtyři nebo každých osm týdnů.

Primárním cílovým ukazatelem studie byla remise onemocnění bez nutnosti podávání kortikoidů (CFREM) v týdnu 54, CDAI < 50 a bez operace. Sekundárními cílovými ukazately byly např. CFREM v týdnu 14 a 24, hluboká remise, čas do eskalace léčby, čas do přerušení léčby a nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. Ve skupině s UST bylo původně 289 pacientů a ve skupině s VED 109 pacientů, po zhodnocení všech kritérií bylo hodnoceno 224 pacientů na UST a 83na VED. Více než 72 procent pacientů bylo již dříve léčeno alespoň dvěma biologickými léky a zhruba 22 procent nemocných mělo historii primárního selhání na léčbě inhibitory TNFα. Téměř 74 procent pacientů mělo CDAI > 220.

Jak dr. Buisson uvedl, k primárnímu selhání léčebné odpovědi do 16. týdne došlo u 6,1 procenta pacientů na UST a 14,3 procenta na VED. Primárního endpointu, tedy remise bez užívání kortikoidů v týdnu 54, bylo dosaženu u 50,6 procenta pacientů s UST (p = 0,047) a u 40,6 procenta pacientů na VED. Oproti tomu v týdnu 14 a 24 nebyl pozorován mezi skupinami žádný rozdíl. Hluboké remise (CFREM, fekální kalprotektin < 100) v týdnu 14, resp. 24 bylo dosaženo u 17,9 procenta pacientů na UST (vs. 5,7 % VED), resp. 26,6 procenta (vs 16,1 % VED). U pacientů léčených VED byla vyšší pravděpodobnost eskalace medikace oproti UST (HR = 1,35, p = 0,43). Obdobně pacienti léčení VED měli vyšší riziko přerušení léčby v čase (HR = 1,53, p = 0,029). Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi těmito skupinami, pokud jde o sekundární ztrátu odpovědi na léčbu u pacientů, kteří dosáhli CFREM v 54. týdnu.

„Srovnáním účinnosti těchto dvou léků mezi dvěma skupinami pacientů (CFREM v 54. týdnu) nebyla identifikována žádná podskupina, kde by vedolizumab byl účinnější než ustekinumab, naopak UST byl efektivnější než VED v pěti podskupinách. Důležité je, že jsme nepozorovali žádné rozdíly mezi skupinami, pokud jde o přerušení léčby v souvislosti s výskytem nežádoucích účinků,“ uvedl dr. Buisson s tím, že hlavní limitací této studie bylo její retrospektivní uspořádání, zatímco její výhodou bylo follow‑ ‑up více než jeden rok, větší vzorek pacientů a standardizovaný management.

„Ustekinumab a vedolizumab se prokázaly jako účinné léky v dosažení remise bez steroidů v 54. týdnu. Byly účinné u více než 40 procent pacientů s CD, u nichž selhala předchozí léčba anti‑TNF. Ustekinumab byl účinnější než vedolizumab, a to v dosažení CFREM v 54. týdnu, dosažení CFREM spolu s normalizací fekálního kalprotektinu ve 14. týdnu, nižším počtu pacientů bez primární odpovědi na léčbu a ve snížení rizika dlouhodobého přerušení léčby kvůli jejímu selhání. Nicméně tato data by měla být potvrzena v head‑to‑head randomizovaných kontrolovaných studiích,“ uzavřel dr. Buisson.

Pět důvodů, proč volit ustekinumab

Prezentována byla i data týkající se dlouhodobého (pětiletého) udržování klinicky významného zlepšení kvality života souvisejícího se zdravím (HRQoL) u pacientů se středně těžkou až těžkou CD, kteří byli léčeni UST ve studii IM‑UNITI Long‑term Extension (LTE). Klíčová zjištění ukázala, že více než polovina pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní CD, kteří byli randomizováni do subkutánní (SC) léčby UST každých osm týdnů (q8w) a pokračovali v užívání této dávky ve studii LTE, si udrželi klinickou odpověď (57 procent) a remisi (55 procent) po dobu pěti let léčby. Z těchto pacientů v klinické remisi bylo 93 procent bez steroidů.

Výsledky této prodloužené, placebem kontrolované udržovací studie ukázaly, že léčba UST (90 mg) každých 12 týdnů (q12w) nebo 90 mg q8w byla účinná při udržování zlepšení HRQoL po dobu pěti let (252 týdnů), čehož bylo dosaženo poprvé od indukční léčby UST u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní CD. Podíl pacientů, kteří dosáhli klinicky významného zlepšení celkového skóre v Dotazníku na zánětlivé onemocnění střev (IBDQ) v 252. týdnu, činil 40,8 procenta u UST 90 mg q12w a 43,2 procenta u UST 90 mg q8w. Klinicky významné zlepšení bylo také pozorováno u obou režimů léčby UST ve skóre 36položkového hodnocení fyzických a mentálních faktorů (skóre PCS a MCS). Jak na sympoziu podpořeném společností Janssen Immunology, které se konalo v rámci DDW, uvedl prof. Asher Kornbluth, Medicine and Gastroenterology Icahn School of Medicine at Mount Sinai, důvodů, proč by UST měl patřit do první linie biologické léčby, je hned několik:

• Rychlá odpověď na léčbu – 56 procent pacientů, dominantně anti‑TNF naivních, dosáhlo ve studii UNITI‑2 klinické odpovědi na léčbu již v 6. týdnu, 51 procent dosáhlo CADI 70 již ve 3. týdnu léčby.
• Trvající remise v průběhu pěti let – 53 procent pacientů léčených UST ve studii IM‑UNITI setrvalo v klinické remisi jeden rok po indukční dávce UST, a navíc jeden rok setrvalo v remisi i celých 65 procent anti‑TNF naivních pacientů.
• Remise bez kortikosteroidů po dobu pěti let – Pět let po indukční dávce setrvalo v remisi 34 procent léčených UST a 95 procent z nich zároveň nemuselo užívat kortikosteroidy. Pět let po iniciační léčbě bylo v remisi 44 procent anti‑TNF naivních pacientů a 100 procent z nich bylo zároveň bez potřeby užívání kortikosteroidů.
• Potvrzený bezpečnostní profil – Celkový bezpečnostní profil UST byl konzistentní jak u CD, tak i u UC v průběhu celého roku. Dodatečný profil u pacientů s CD v roce léčby potvrdil méně než jedno procento reakcí hypersenzitivity nebo malignit a méně než tři procenta závažných infekcí.
• Jednoduché dávkování – Léčba ustekinumabem spočívá v jedné iniciační intravenózní injekci (v dávce podle hmotnosti pacienta) a šesti následujících subkutánních injekcích (90 mg) každých osm týdnů po dobu jednoho roku, celkem tedy sedm dávek (vedolizumab 8 dávek, adalimumab 27 dávek).

Ustekinumab je první možností biologické léčby pro dospělé pacienty se středně závažnou a závažnou formou CD, kteří dosud netolerovali žádnou jinou léčbu nebo u nichž předchozí terapie imunomodulátory nebo kortikosteroidy selhala.

Crohnova choroba je chronický, celoživotní stav, proto je důležité porozumět dlouhodobým výsledkům terapií, aby bylo možné tuto nemoc účinně řešit. Výsledky studií prezentované na DDW 2021 týkající se biologika UST přinášejí další důležité poznatky o dlouhodobém zvládání tohoto chronického onemocnění, které by mohly významně ovlivnit kvalitu života nemocných s IBD.

Zdroj: MT