Nová antivirotika již přinášejí klinické výsledky

Virová hepatitida C (HCV) je považována za nejčastější infekční onemocnění, které vede k chronickým jaterním změnám a jaternímu selhání, u něhož je jedinou účinnou léčbou transplantace. Další závažnou komplikací je vznik hepatocelulárního karcinomu. Celosvětové odhady hovoří o 170 milionech infikovaných osob, v ČR jsou to asi 0,2 % populace. Každý rok u nás takto onemocní více než 800 pacientů.

Ještě před nedávnem měli lékaři u těchto nemocných relativně omezené léčebné možnosti, které představovaly podání pegylovaného interferonu alfa (Peg‑IFN) v kombinaci s virostatikem ribavirinem (RBV). Cílem bylo dosažení setrvalé virologické odpovědi, která je definována jako negativní či nedetekovatelná sérová koncentrace HCV RNA metodou polymerázové řetězové reakce za 24 týdnů po skončení léčby. Bylo totiž prokázáno, že setrvalá virologická odpověď je asociována s dlouhodobým zlepšením celkového stavu pacienta a s poklesem histologické aktivity jaterního postižení (regresí jaterního postižení a redukcí rizika vzniku hepatocelulárního karcinomu). Dosažení setrvalé virologické odpovědi také velmi snižuje pravděpodobnost relapsu infekce HCV. Uvedená dvojkombinační léčba však vedla k setrvalé virologické odpovědi jen u méně než poloviny pacientů, u nichž je prokázán genotyp 1 – úspěšnost se udávala pouze v rozmezí 38 až 46 % léčených nemocných.

Trojkombinace nabízí větší efektivitu léčby

Vstup přímo působících virostatik pro léčbu virové hepatitidy C (boceprevir – přípravek Victrelis či telaprevir – přípravek Incivo) koncem minulého roku na český trh změnil tuto nepříznivou situaci a přinesl naději na lepší léčebnou odpověď pro mnoho nemocných. Klinické studie s přímo působícími antivirotiky totiž prokázaly navýšení léčebné odpovědi o cca 20 procentních bodů prakticky ve všech skupinách a podskupinách osob infikovaných genotypem HCV 1 (dosud neléčených, částečných i nulových responderů při dvojkombinaci interferonem a ribavirinem).

Poměrně vysoké ceny nových přípravků však současně představují dilema pro plátce zdravotní péče. Proto již v průběhu roku 2012 probíhala jednání mezi zástupci zdravotních pojišťoven, České hepatologické společnosti ČLS JEP a Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP o omezeních týkajících se kombinační léčby chronické virové hepatitidy C s využitím přímo působících virostatik. Výsledkem je roční limitovaný počet nemocných a doporučení podávat tuto léčbu prozatím pouze na 17 specializovaných pracovištích, a to pouze jako postup druhé volby u nemocných s anamnézou neúspěšné dvojkombinační léčby Peg‑IFN + RBV. I když přímo působící antivirotika mají registraci i pro první linii léčby chronické hepatitidy C, v této indikaci zatím nemají úhradu.

Kromě toho byla na základě registračních studií definována pravidla pro ukončení, resp. předčasné ukončení léčby boceprevirem a telaprevirem, tzv. stopping rules. Ukázalo se totiž, že pokud během léčby boceprevirem či telaprevirem nedojde v určitém časovém intervalu od zahájení léčby k definovanému poklesu HCV RNA, je pravděpodobnost dosažení setrvalé virologické odpovědi nulová. U pacientů léčených trojkombinací s boceprevirem by mělo dojít k jejímu ukončení, jestliže mají ve 12. týdnu HCV RNA > 100 IU/ml, v případě telapreviru, jestliže mají ve 4. nebo 12. týdnu léčby HCV RNA > 1 000 IU/ml.

První klinické úspěchy s moderními antivirotiky se už dostavily

Před několika týdny odborníci z Kliniky hepatogastroenterologie pražského IKEM informovali o tom, že první pacienti s nedostatečnou odpovědí na dvojkombinační terapii dosáhli díky přidání přímo působícího virostatika bocepreviru k léčbě interferonem a ribavirinem setrvalé virologické odpovědi. „Trojkombinační léčba je určena pouze pro pacienty infikované genotypem 1. U nemocných, kteří na první linii léčby dvojkombinací vůbec nereagovali, a dokonce již mají cirhózu, se úspěšnost trojkombinační terapie pohybuje mezi 30 až 50 procenty, což je obrovský úspěch oproti 10 procentům u opakovaného podávání dvojkombinace. Právě pro tyto pacienty představuje trojkombinace velkou naději, že se vyléčí a nebudou v nejbližších letech potřebovat transplantaci jater,“ vysvětluje MUDr. Fraňková z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM. Odhaduje se, že na trojkombinační léčbu v současné době čeká cca 500 českých pacientů s HCV infekcí, kteří dostatečně neodpověděli na podání kombinace interferonu s ribavirinem. Jejich terapie je kvůli omezeným finančním prostředkům plánována na příští dva až tři roky.

Schémata podání nových antivirotik jsou odlišná

Po 10 letech, kdy se v ČR začala podávat dvojkombinace interferonu alfa a ribavirinu, představuje zavedení přímo působících antivirotik do praxe výrazný pokrok v možnostech léčby chronické HCV infekce genotypu 1, která může vést až k jaterní cirhóze, rozvoji hepatocelulárního karcinomu a jaternímu selhání. I nová trojkombinační léčba má však některá úskalí. Obě nová antivirotika jsou účinná jen u genotypu 1 HCV infekce a díky jejich vysoké ceně mohou lékaři léčbu nabídnout jen omezenému počtu nemocných. Určité rozdíly jsou i mezi samotnými přímo působícími antivirotiky, inhibitory HCV proteázy. Odlišný může být výskyt některých nežádoucích účinků, jiné je například i dávkovací schéma a délka podávání jednotlivých složek trojkombinační léčby. Jedním z významných rozdílů je přítomnost tzv. úvodní lead‑in fáze u bocepreviru, při níž první čtyři týdny nemocný užívá pouze dvojkombinační léčbu (Peg‑IFN + RBV). Během této doby je možné odhadnout úspěšnost následující trojkombinační terapie. U 73 až 79 % pacientů s dobrou vstupní odpovědí (snížení virové nálože o ≥ 1 log po lead‑in fázi) je možné předpokládat dosažení setrvalé virologické odpovědi při následujícím podání bocepreviru a pegylovaného interferonu alfa s ribavirinem.

Úvodní lead‑in fáze tak umožní zhodnotit tolerabilitu a adherenci pacienta k léčbě Peg‑IFN + RBV před přidáním přípravku Victrelis a zároveň redukuje nebezpečí vzniku rezistence na boceprevir snížením virémie ještě před jeho přidáním. V neposlední řadě pomáhá díky správné selekci pacientů efektivně využívat omezené finanční zdroje pro tento typ léčby. Lékař může hned na začátku léčby posoudit, zda je pacient vhodný pro léčbu přímo působícími antivirotiky, a v případě, že není, vůbec léčbu trojkombinací nenasazuje a šetří rozpočet pro jiné pacienty, kteří léčbu potřebují. Když je pacient naopak po čtyřech týdnech lead‑in fáze úplně negativní, znamená to, že může být efektivně léčen pouze dvojkombinací, a opět se šetří omezený rozpočet.

V případě telapreviru se terapie trojkombinací zahajuje hned od začátku a lékař zjišťuje první odpověď na léčbu po čtyřech týdnech podávání telapreviru v kombinaci s Peg‑IFN + RBV. Nevýhodný může být tento postup u nemocného, který léčbu netoleruje, protože vedle výskytu nežádoucích účinků se u něj zvyšuje riziko i vzniku rezistence k telapreviru. Další nevýhodou absence nějakého prediktivního nástroje je, že po čtyřech týdnech trojkombinační léčby, která nevede k uspokojivé odpovědi, už lékař na dosavadní léčbu „neefektivně“ vyčerpal přibližně 250 000 korun. V porovnání s boceprevirem je však celková doba podání telapreviru kratší, doporučuje se jen podání po dobu prvních 12 týdnů, následuje 12 až 36 týdnů dvojkombinace Peg‑IFN + RBV. U bocepreviru po úvodní čtyřtýdenní fázi podání dvojkombinace Peg‑IFN + RBV následuje 24 až 44 týdnů podání trojkombinační léčby podle odpovědi s tím, že ev. zbylou dobu do doporučených 48 týdnů léčby se podává opět jen dvojkombinace Peg‑IFN + RBV.

Výhled do budoucna

Boceprevir a telaprevir představují tzv. první generaci přímo působících antivirotik. Existuje již řada dalších antivirotik s podobným mechanismem účinku (inhibice enzymů podílejících se na replikačním cyklu HCV), které mají řadu dalších výhod, a u některých z nich již probíhá schvalovací řízení FDA a EMA. V blízké budoucnosti lze proto podle odborníků očekávat další vývoj terapeutických možností v této oblasti hepatologie. Jednak navzdory současným rozpakům bude pro pacienty s chronickou HCV infekcí nejspíš trojkombinace jednoznačně doporučena jako postup první volby, jednak bude pravděpodobný další vývoj zřejmě směřovat k tomu, aby se přímo působící antivirotika stala dominantní lékovou skupinou používanou k terapii HCV infekce (jejich kombinace bude nejspíš ještě potencovat antivirový účinek), přičemž ze současného portfolia zřejmě jako první zmizí pegylovaný interferon, naopak ribavirin bude pravděpodobně užíván ještě řadu let.

Zdroj: Medical Tribune