Nová antikoagulancia z pohledu nefrologa

SOUHRN

Jednu z nejvýznamnějších inovací farmakoterapie v posledních letech představuje zavedení nových antikoagulancií, která v některých indikacích začínají vytlačovat dosavadní zlatý standard antikoagulační terapie – kumariny, v našich podmínkách warfarin. Při zahajování a vedení léčby novými antikoagulancii je však třeba zohlednit úroveň renálních funkcí. Ukazuje se, že přibližně třetina pacientů s fibrilací síní trpí významným onemocněním ledvin a že prevalence fibrilace síní narůstá s další progresí renální insuficience. Snížená renální funkce je rizikovým faktorem vzniku tromboembolických příhod, ale zvyšuje i riziko krvácení. Léčba warfarinem je obecně riziková, u pacientů s onemocněním ledvin přinášejí další riziko cévní kalcifikace, kalcifylaxe a také relativně nově popsanou komplikaci – warfarinem indukovanou nefropatii. Vzhledem k těmto rizikům je velká část pacientů s pokročilejší renální insuficiencí a fibrilací síní ponechána bez účinné antikoagulace. Nová antikoagulancia by mohla i u nemocných s pokročilejší renální insuficiencí představovat účinnější a méně rizikovou možnost prevence vzniku tromboembolických stavů.

Klíčová slova: fibrilace síní,   warfarin,   nová perorální antikoagulancia,   xabany,   kalcifylaxe,   chronické onemocnění ledvin

SUMMARY

New anticoagulants represent one of the most prominent pharmacotherapeutic innovations of recent years and, in certain indications, they tend to replace the original gold standard – i.e. coumarins (the most common of which being warfarin in our practice). However, renal functions need to be taken into account when initiating and conducting any therapy with new anticoagulants. It has been shown that about one third of patients with atrial fibrillation suffers from significant kidney disease and that the prevalence of atrial fibrillation increases with further progression of renal insufficiency. Renal impairment is a risk factor of thromboembolic events but, at the same time, it increases the risk of bleeding. While warfarin therapy is risky in general, specific risks of this therapy are present in patients with renal impairment – i.e. vascular calcifications, calciphylaxis, and warfarin‑induced nephropathy (quite recently described complication). Bearing these risks in mind, many patients with severe renal insufficiency and atrial fibrillation are being left without effective anticoagulation. New anticoagulants could, even in patients with severe renal insufficiency, offer a more effective and less dangerous way to prevent thromboembolic complications.

Key words: atrial fibrillation,   warfarin,   new oral anticoagulants,   xabans,   calciphylaxis,   chronic illness

Antikoagulační léčba antagonisty vitaminu K (VKA), v našich podmínkách především warfarinem, představovala donedávna zlatý standard prevence vzniku tromboembolických příhod. Vedle obecných nevýhod terapie warfarinem (úzké terapeutické rozmezí, nutnost pravidelných kontrol INR [international normalized ratio, mezinárodního normalizovaného poměru], potravinové a lékové interakce, pomalý nástup účinku, nutnost iniciální souběžné terapie heparinem, nepředvídatelná odpověď, častá rezistence) se v poslední době stále častěji upozorňuje na renální rizika léčby VKA a na specifické komplikace u pacientů s pokročilejším chronickým onemocněním ledvin (chronic kidney disease, CKD).^1,2

Nemocní s CKD léčení warfarinem jsou ohroženi vyšším rizikem lékových interakcí a je u nich vyšší riziko vzniku warfarinem indukované nefropatie (WRN, warfarin‑related nephropathy), tj. náhlé progrese renální insuficience charakteristické prokrvácením glomerulů a přítomností erytrocytárních válců v ledvinných tubulech.^1,2 Ačkoli jde o stav častější u pacientů s renální dysfunkcí, byl popsán i u nemocných s normálními renálními funkcemi. Z dalších specifických komplikací warfarinizace u nemocných s chronickým onemocněním ledvin je nutno uvést ovlivnění kostního metabolismu, které se manifestuje kalcifikacemi ve velkých tepnách a na chlopních, ale i v jiných lokalizacích a které může u pacientů s pokročilejším onemocněním ledvin znemožnit pozdější provedení transplantace ledviny. U nemocných s CKD léčených warfarinem hrozí rovněž riziko kumarinem indukovaných kožních nekróz (coumarin induced skin necrosis, CISN) a kalcifikující uremické arteriolopatie (CUA) neboli kalcifylaxe, což je onemocnění s vysokou mortalitou, jež bohužel není často správně rozpoznáno a léčeno. U dialyzovaných pacientů vede podávání warfarinu k prohloubení adynamické kostní choroby.^1–3

Warfarin je však dosud jedinou možností perorální antikoagulace u pacientů s glomerulární filtrací nižší než 15 ml/min/1,73 m² (0,25 ml/s/1,73 m²), tj. ve stadiu CKD stupně 5. Alternativu u nemocných v tomto stadiu renální insuficience, kteří většinou již vyžadují náhradu funkce ledvin, představují nízkomolekulární hepariny – jejich výhodou je sice dobře předvídatelný účinek a relativně velká bezpečnost, nevýhodou je nutnost injekční aplikace, jež často vyžaduje zapojení rodinného příslušníka nebo jiného pečovatele, riziko vzniku kožních defektů, vysoká cena a riziko vzniku heparinem indukované trombocytopenie.⁵

Z nových antikoagulancií se v České republice zatím užívají přímí antagonisté trombinu (gatrany, jediný zástupce dabigatran), nověji pak antagonisté faktoru Xa (xabany, tedy rivaroxaban, apixaban, dále je zaregistrován edoxaban). Ačkoli jsou si xabany v mnoha vlastnostech podobné, existují mezi nimi některé rozdíly, které mohou být významné u některých podskupin nemocných, například u pacientů s onemocněním ledvin.

DABIGATRAN

Dabigatran je přímý inhibitor trombinu, který je eliminován z 80 % renálně a jen z malé části biliárně. Proto je nutné přizpůsobit jeho dávku úrovni renální funkce – při hodnotě odhadované glomerulární filtrace (eGF, estimation of glomerular filtration rate) v rozmezí 49–30 ml/min/1,73 m² (přibližně ve stadiu CKD 3) je nutné zvažovat podání nižší dávky a při poklesu eGF na hodnotu nižší než 30 ml/min/1,73 m² (stadium CKD 4) dabigatran již dále nepodávat. Je‑li dabigatran podáván k léčbě a k prevenci rekurence hluboké žilní trombózy a plicní embolie, je nutné iniciálně aplikovat heparin, princip tzv. single drug therapy není v této situaci možný. Další nevýhodou je skutečnost, že dabigatran je substrátem glykoproteinu P, což implikuje některé lékové interakce – souběžné podávání verapamilu, clarithromycinu a amiodaronu může vést ke zvýšení účinku dabigatranu, takže např. léčba warfarinem, stejně jako věk nad 80 let, vyžaduje snížení dávky. Vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny je poměrně nízká (35 %), odstraňuje se dialýzou. K monitoraci účinku a ke kontrole adherence pacientů k léčbě lze užít speciální testy, orientační informaci lze získat stanovením trombinového času. Velkou výhodou dabigatranu je existence dedikovaného antidota idarucizumabu, po jehož aplikaci dochází k rychlému a úplnému zrušení antikoagulační aktivity dabigatranu. Z hlediska užití u pacientů s onemocněním ledvin je nutné vedle kontraindikací upozornit na kasuistická sdělení o tzv. WRN‑like syndromu po léčbě dabigatranem a na vzestup systolického krevního tlaku.^6–8

RIVAROXABAN

Rivaroxaban je přímý inhibitor faktoru Xa, který je eliminován přibližně z 33 % renálně a vyznačuje se vysokou vazbou na plazmatické bílkoviny (až 95%) – není proto dialyzovatelný a při poklesu eGF dochází jen k málo významnému zvýšení plazmatických koncentrací. Při hodnotě eGF v rozmezí 49–15 ml/min/1,73 m² je třeba zvážit podávání snížené dávky – v závislosti na indikaci a na míře rizika vzniku tromboembolismu.^9–12 Rivaroxaban je substrátem glykoproteinu P a interaguje s enzymy CYP 3AR, jeho účinek lze v případě potřeby monitorovat speciálním testem ke stanovení anti‑faktoru Xa kalibrovaným na rivaroxaban. Zatím není ještě k dispozici přímé antidotum (andexanet alfa),^13,14 v případě potřeby antagonizovat účinek rivaroxabanu, například před urgentní operací lze podat protrombinový komplex.^9–12

Rivaroxaban má jak z obecného, tak i z nefrologického pohledu řadu výhod. Léčbu je možné zahájit ihned jedním přípravkem bez nutnosti tzv. bridgingu parenterální antikoagulací (princip tzv. single drug therapy), z hlediska compliance je výhodné podávání jedenkrát denně. Jako jediné léčivo ze skupiny nových perorálních antikoagulancií (NOAC, new oral anticoagulants) má prospektivně testovanou renální dávku, což znamená, že všichni nemocní s hodnotou eGF < 50 ml/min/1,73 m² byli léčeni sníženou dávkou. U pacientů s hodnotou eGF < 15 ml/min/1,73 m² dosud léčba rivaroxabanem doporučena není, ale dle farmakokinetických studií se zdá, že podávání snížených dávek by mohlo být bezpečné.¹¹

APIXABAN

Apixaban se svými vlastnostmi blíží rivaroxabanu, jde rovněž o přímý inhibitor faktoru Xa. Vazba na plazmatické bílkoviny dosahuje přibližně 90 %, renální eliminace a interakční potenciál jsou velmi podobné jako u rivaroxabanu, postup při nutnosti antagonizovat jeho účinek je stejný jako u rivaroxabanu. Apixaban není doporučen při poklesu eGF na hodnotu nižší než 15 ml/min/1,73 m² (CKD 5), při hodnotě eGF nižší než 30 ml/min/1,73 m² je třeba podávat snížené dávky. Nevýhodou apixabanu je nutnost podávání dvakrát denně.^14–17

JAK PŘI PODÁVÁNÍ NOVÝCH ANTIKOAGULANCIÍ SNÍŽIT RIZIKA KRVÁCENÍ Z POHLEDU NEFROLOGA^18–20

Nepodkročitelnou podmínkou je stanovení renální funkce. Ve většině studií s NOAC byla k odhadu renální funkce užita starší rovnice podle Cockrofta a Gaulta. Při užití jiných vzorců (byť dnes preferovaných) může dojít k nadhodnocení nebo k podhodnocení renální funkce.

Je nutné zohlednit případnou abnormální tělesnou hmotnost nemocného (< 50 kg nebo vyšší než 120 kg) a případné zvýšení aktivity jaterních enzymů (nad dvojnásobek horní hranice normy [ULN]). Kromě zohlednění lékových interakcí je třeba respektovat i kontraindikace (např. proběhlé krvácení nebo cévní malformace).

V některých situacích může být výhodné laboratorní vyšetření koncentrací nebo účinnosti.

ZÁVĚR

Renální dysfunkce zvyšuje jak riziko vzniku tromboembolických příhod, tak riziko vzniku krvácení. Přibližně u třetiny pacientů s fibrilací síní zjišťujeme renální insuficienci, přičemž prevalence fibrilace síní narůstá s poklesem eGF. Přítomnost fibrilace síní zhoršuje prognózu nemocných. Donedávna představovali u pacientů s renální insuficiencí jedinou možnost perorální antikoagulace antagonisté vitaminu K (VKA), tj. především warfarin. Tato léčba je však spojena s četnými riziky, jako je kalcifikující uremická arteriolopatie, kumariny indukované kožní nekrózy, intracerebrální krvácení a relativně nově popsaná nosologická jednotka – warfarinem indukovaná nefropatie. Pro tato rizika je značná část pacientů s pokročilejší renální insuficiencí a s fibrilací síní ponechána bez adekvátní antikoagulace. Nová antikoagulancia se s přibývajícími zkušenostmi a důkazy z velkých studií postupně etablují i v léčbě pacientů s onemocněním ledvin, u nemocných s pokročilou renální insuficiencí (CKD 4) jsou k dispozici xabany, u pacientů ve stadiu CKD stupně 5 však zatím v našich podmínkách nikoli.

LITERATURA

1. Galloway PA, El‑Damanawi R, Bardsley V, et al. Vitamin K antagonists predispose to calciphylaxis in patients with end‑stage renal disease. Nephron 2015;129:197–201.

2. Brodsky SV, Nadasdy T, Rovin BH, et al. Warfarin‑related nephropathy occurs in patients with and without chronic kidney disease and is associated with an increased mortality rate. Kidney Int 2011;80:181–189.

3. Reinecke H, Nabauer M, Gerth A, et al. Morbidity and treatment in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease. Kidney Int 2015;87:200–209.

4. Ryan M, Ware K, Qamri Z, et al. Warfarin‑related nephropathy is the tip of the iceberg: direct thrombin inhibitor dabigatran induces glomerular hemorrhage with acute kidney injury in rats. Nephrol Dial Transplant 2014;29:2228–2234.

5. Sartori M, Favaretto E, Migliaccio L, et al. The incidence of heparin‑induced thrombocytopenia in patients treated with low molecular weight heparin for superficial vein thrombosis. Thromb Res 2016;139:154–157.

6. Hijazi Z, Hohnloser SH, Oldgren J, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrillation: a RE‑LY (Randomized Evaluation of Long‑term Anticoagulation Therapy) trial analysis. Circulation 2014;129:961–970.

7. SPC Pradaxa,www.sukl.cz

8. Miyares MA, Kuyumjian Y, Eaves S, Dollard E. Idarucizumab, a Humanized, Monoclonal Antibody Fragment for Immediate Reversal of Dabigatran. J Pharm Pract 2015;28:548–554.

9. Hart RG, Eikelboom JW, Brimble KS, et al. Stroke prevention in atrial fibrillation patients with chronic kidney disease. Can J Cardiol 2013;29 (7 Suppl):S71–78.

10. SPC Xarelto, www. sukl.cz

11. De Vriese AS, Caluwé R, Bailleul E, et al. Dose‑finding study of rivaroxaban in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2015;66:91–98.

12. Ghadimi K, Dombrowski KE, Levy JH, Welsby IJ. Andexanet alfa for the reversal of Factor Xa inhibitor related anticoagulation. Expert Rev Hematol 2016;9:115–122.

13. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, et al. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med 2015;373:2413–2424.

14. Eikelboom JW, Connolly SJ, Gao P, et al. Stroke risk and efficacy of apixaban in atrial fibrillation patients with moderate chronic kidney disease. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21:429–435.

15. SPC Eliquis. www. sukl.cz

16. Sardar P, Chatterjee S, Herzog E, et al. Novel oral anticoagulants in patients with renal insufficiency: a meta‑analysis of randomized trials. Can J Cardiol 2014;30:888–897.

17. Graff J, Harder S. Anticoagulant therapy with the oral direct factor Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban and edoxaban and the thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with hepatic impairment. Clin Pharmacokinet 2013;52:243–254.

18. EHRA Bleeding Management Algorithm. Eur Heart J 2013;34:2094–2106.

19. Greinacher A, Thiele T, Selleng K. Reversal of anticoagulants: an overview of current developments. Thromb Haemost 2015;113:931–942.

20. Siegal DM, Crowther MA. Acute management of bleeding in patients on novel oral anticoagulants. Eur Heart J 2013;34:489–498b.

Zdroj: