Nová antikoagulancia u fibrilace síní

Jedním z hlavních a opakovaně diskutovaných témat letošního sjezdu ESC v Paříži byla nová antikoagulancia v indikaci prevence tromboembolických komplikací u pacientů s fibrilací síní (FS).

V současnosti je warfarin doporučován k prevenci cévní mozkové příhody (CMP) u FS (pro pacienty s jedním nebo více rizikovými faktory). Je jednoznačně účinnější v prevenci CMP než ASA. Má však úzké terapeutické rozmezí a odpověď na léčbu se velmi liší mezi jednotlivými pacienty. Náklady na prevenci CMP warfarinem nezahrnují pouze náklady na lék samotný a monitorování účinku, ale také náklady na zvládání interakcí a komplikací. Léčba warfarinem musí být individualizovaná, vyžaduje časté monitorování a úpravu dávky. V klinické praxi dosahuje na rozdíl od výsledků studií cílového INR pouze asi 50 až 60 % všech pacientů léčených warfarinem.

Velká pozornost je stále věnována detailnější rizikové stratifikaci tromboembolie (TE), tzv. CHA2DS2‑VASc skóre: nejvyšší riziko je věk nad 75 let a předchozí anamnéza iktu, ohodnocené 2 body, za každý další rizikový faktor (srdeční selhání s ejekční frakcí levé komory ≤ 40 %, hypertenze, diabetes mellitus, cévní onemocnění, věk nad 65 let, ženské pohlaví) jeden bod. Riziko TE je kumulativní, a tedy nejvyšší při maximálním počtu 9 bodů. U pacientů s rizikovým skóre ≥ 2 je indikována perorální antikoagulační léčba, u pacientů s rizikem 1 je antikoagulační léčba vhodnější, u pacientů bez rizikových faktorů pak léčba žádná či antiagregační (ASA, kyselina acetylsalicylová). Se stoupajícím rizikem TE se při léčbě zvyšuje také riziko krvácivých komplikací. To lze odhadnout pomocí HAS‑BLED skóre, kde se za každý rizikový faktor počítá také jeden bod, maximální počet 9 bodů. Jako rizika krvácení jsou zde hypertenze, abnormální funkce jater a/nebo ledvin, iktus, anamnéza krvácení, nestabilní hodnoty INR při léčbě, věk nad 65 let, konzumace vyšších dávek alkoholu a/nebo léků, zvyšujících riziko krvácení. Při HAS‑BLED skóre ≥ 3 je třeba zvýšená opatrnost.

Nová antikoagulancia by měla mít minimálně stejnou účinnost jako warfarin, měla by být ideálně pohodlnější pro pacienta i lékaře, bez nutnosti pravidelné monitorace antikoagulačního (protisrážlivého) účinku, s jednoduchým dávkováním, bez nutnosti zásadních dietních restrikcí a s minimem lékových interakcí.

Vývoj nových antikoagulancií byl poněkud pozdržen neúspěchem Ximelagatranu, který byl velmi slavnostně uveden na trh a posléze stažen americkou FDA pro vyšší procento elevace jaterních testů oproti standardní léčbě warfarinem. S ohledem na „epidemii fibrilace síní“ a předpověď vývoje v dalších deseti letech se této problematice věnuje dlouhodobě velká pozornost. Jsou vyvíjeny molekuly, které jsou jak pro perorální, tak pro parenterální použití a zasahují na nejrůznějších úrovních koagulační kaskády (obr.).

V současné době je asi nejvíce údajů o přímých inhibitorech trombinu, tzv. gatranech, a inhibitorech X faktoru, tzv. xabanech. V prevenci TE u FS byly dosud publikovány výsledky studie RE‑LY, která ukázala příznivý efekt dabigatranu, dále studie ROCKET AF, která srovnávala rivaroxaban a warfarin, a v době pařížského sjezdu byla nově publikována studie ARISTOTLE s apixabanem a warfarinem. Srovnání výše uvedených studií, farmakologických a farmakokinetických vlastností výše uvedených molekul, je obsaženo v tab. 1 a 2. Asi nejvíce údajů je v současnosti k dispozici o dabigatranu, který byl 1. 8. 2011 schválen EMA pro indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více následujícími rizikovými faktory:

\\ cévní mozková příhoda, transitorní ischemická ataka nebo systémová embolie v anamnéze

\\ EF LK < 40 %

\\ symptomatické srdeční selhání třídy II či vyšší dle klasifikace NYHA

\\ věk ≥ 75 let

\\ věk ≥ 65 let spojený s jedním z následujících onemocnění: diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční nebo hypertenze

U pacientů s nižším rizikem krvácení (HAS‑BLED skóre 0 až 2) je vhodná vyšší a účinnější dávka 150 mg dvakrát denně, při vyšším riziku krvácení (HAS‑BLED skóre ≥ 3) bezpečnější nižší dávka 2× 110 miligramů. U pacientů s jedním méně závažným rizikem TE bude možné zvážit dabigatran v dávce 2× 110 mg, která má stejnou účinnost jako VKA, ale nižší rizika krvácivých komplikací. Je zajímavé, že v USA byla schválena jen vyšší dávka 2× 150 mg, případně u pacientů s výrazným postižením renálních funkcí dávka 2× 75 mg, jež nebyla testována ve studii RE‑LY. Je však možné, že tato indikace bude modifikována. Je také důležité konstatovat, že dabigatran snižuje ze tří analyzovaných nových antitrombotik nejvíce relativní riziko jak ischemických, tak krvácivých cévních mozkových příhod oproti warfarinu.

Protože na rozdíl od antagonistů vitaminu K není v současné době k dispozici specifické antidotum, je důležité vědět, jak postupovat u pacientů léčených dabigatranem, u nichž je indikace elektivního či akutního chirurgického výkonu. Doporučené postupy jsou shrnuty v tab. 3.

Post‑hoc analýzy studie RE‑LY, uvedené v rámci sekce Clinical Trial Update v Paříži, prokazují, že dabigatran etexilát v dávce 2× 150 mg denně snižuje riziko CMP u pacientů s FS v porovnání s warfarinem, a to bez ohledu na současně užívanou antiagregační léčbu či terapii antiarytmiky (amiodaron, verapamil, diltiazem).

Studie ROCKET s rivaroxabanem prokázala non‑inferioritu rivaroxabanu v dávce 20 mg 1× denně v porovnání s léčbou warfarinem (při intention‑to‑treat analýze), resp. superioritu rivaroxabanu (on‑treatment analýza). Výskyt krvácivých komplikací byl celkově srovnatelný, méně závažná krvácení byla častější, ale ta závažná naopak méně častá. Studie AVERROES, jež porovnávala apixaban proti ASA u pacientů, kteří nemohli užívat perorální antikoagulaci, byla ukončena předčasně pro vyšší výskyt TE příhod při léčbě ASA a byla prokázána jasná superiorita apixabanu proti warfarinu v primárním endpointu ve snížení závažných krvácivých komplikací. Další studií, na jejíž výsledky čekáme, je ENGAGE AF s edoxabanem.

Závěrem lze konstatovat, že máme v současné době data o třech nových antikoagulanciích, která snižují výskyt cévních mozkových příhod oproti standardní léčbě warfarinem (nejvíce dabigatran). Zatím jediné z nich je plně schváleno pro indikaci FS (dabigatran). Žádné z nich nemá specifické antidotum, takže při indikaci chirurgických výkonů je nutno postupovat dle stanovených doporučení. Jako největší problém vidím osobně diskusi o úhradě této léčby, která v současných restriktivních podmínkách plátců zdravotní péče nebude vůbec jednoduchá.

Zdroj: Medical Tribune