Nová antikoagulancia - Kdy je dnes již možné nahradit warfarin?

SOUHRN

Dnes je již možné použít nová antikoagulancia v celé řadě indikací. V ČR jsou zatím k dispozici přímý inhibitor trombinu dabigatran etexilát a přímé inhibitory aktivovaného faktoru Xa rivaroxaban a apixaban. V šechny tři přípravky jsou již v perorální formě podání schváleny k použití při prevenci tromboembolické příhody po ortopedických operacích – totální náhradě kyčelního a kolenního kloubu. D alší indikací nových antikoagulancií je prevence kardioembolické cévní mozkové příhody nebo systémové embolizace u nemocných s nevalvulární fibrilací síní (dabigatran etexilát a rivaroxaban) a dále i léčba žilní trombózy (rivaroxaban). V přehledovém článku jsou probrány nejen údaje o jejich farmakokinetice a farmakodynamice, ale také o některých odlišnostech v jejich účinku, o nichž by indikující lékař měl být informován. (Kap Kardiol 2012; 4: 94–100)

KLÍČOVÁ SLOVA

 dabigatran  rivaroxaban  apixaban  prevence po ortopedických operacích  fibrilace síní  vývoj léčby

Úvod

Látky snižující krevní srážení nazýváme antikoagulancii. Přes možné riziko krvácení patří v klinické medicíně stále k základním, široce používaným léčivům. Indikaci k léčbě antikoagulancii, výběr přípravku, jejich dávku, perioperační léčebný postup a doporučovanou délku léčby na podkladě dostupných údajů z kontrolovaných klinických studií komplexně shrnují v pořadí již 9. doporučení ACCP (American College of Chest Physicians) publikované v únoru 20121 a nově i doporučení našich odborných společností – České kardiologické společnosti (www.kardio‑cz. cz), České ortopedické společnosti a České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP (www.csth.cz).

Účinek antikoagulancií je obecně zaměřen na inhibici tvorby trombinu v různých etapách koagulační kaskády, v případě dabigatran etexilátu se jeho účinek inhibuje přímo. V některých indikacích se antikoagulancia ještě kombinují s protidestičkovými léky, což sice zvyšuje jejich antitrombotický účinek, ale zároveň zvyšuje možné riziko krvácení. Antikoagulancia můžeme podle jejich zaměření, způsobu výroby a způsobu inhibice koagulace dělit do čtyř skupin, z nichž některé přípravky z prvních dvou skupin se v klinické medicíně používají již déle než 70 let:

1. Heparin a jeho deriváty – tj. nefrakcionovaný standardní heparin a tzv. nízkomolekulární hepariny (LMWH, z angl. low molecular weight heparin), např. enoxaparin (Clexane), dalteparin (Fragmin), nadroparin (Fraxiparine), bemiparin (Zibor), a dále víceméně selektivně působící inhibitor aktivovaného faktoru Xa, syntetický pentasacharid fondaparinux (Arixtra), aplikované injekčně i.v. nebo s.c.

2. Kumarinové přípravky (antagonisté vitaminu K), používané per os; u nás je to nyní jen warfarin (Warfarin a Lawarin). 3. Přímé přirozené inhibitory trombinu – hirudin a jemu podobné látky (např. bivalirudin), s injekční nebo perorální formou podání, které jsou podávány jen na specializovaných pracovištích.

4. Nové perorální přípravky povolené u nás k použití v posledních čtyřech letech – přímé inhibitory faktoru Xa – rivaroxaban (Xarelto) a apixaban (Eliquis) a přímý inhibitor trombinu dabigatran etexilát (Pradaxa).

Jejich účinek v různých úsecích koagulační kaskády je schematicky uveden na obr. 1.

Látky v prvních dvou skupinách lze označit za tzv. nepřímé inhibitory koagulačních faktorů, neboť ke svému antikoagulačnímu účinku potřebují buď kofaktor antitrombin (heparin, LMWH či pentasacharid), nebo v případě warfarinu indukují tvorbu neúčinných koagulačních faktorů (P.I.V.K.A. – protein induced by vitamin K absence). Látky ve třetí a čtvrté skupině řadíme mezi přímé inhibitory koagulačních faktorů nebo trombinu, protože ke své aktivitě nepotřebují kofaktory a v místě koagulační kaskády působí selektivně.

Předpokládá se, že tato „nová“ antikoagulancia budou v budoucnu postupně nahrazovat ta „starší“ – hlavně z důvodů omezené výroby heparinů, které se stále vyrábějí ze zvířecí tkáně. Warfarin se zase řadu let umisťuje stále na prvém místě léků s nežádoucími účinky a s komplikacemi vyžadujícími hospitalizaci, zejména u starších osob.

Přímé inhibitory faktoru Xa

Rivaroxaban

Tento přípravek je v ČR registrován od 30. 9. 2008. Jde o přímý selektivní inhibitor faktoru Xa s rychlým nástupem účinku. Faktor Xa působí v katalýze konverze protrombinu na trombin. Aktivace faktoru X je společným bodem „vnitřní“ i „vnější“ cesty koagulační kaskády. Na rozdíl od trombinu není faktor Xa zapojen do antitrombotického systému směřujícího k aktivaci proteinu C a S. Jako optimální pro profylaxi tromboembolické nemoci po ortopedických operacích totální náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu byla ve studiích odvozena standardní dávka 10 mg jednou denně. První dávka se podává 6–10 hodin po operaci, pokud byla ověřena krevní srážlivost. Délka léčby závisí na individuálním riziku žilní tromboembolie u pacienta, které je dáno typem operace. U pacientů absolvujících velkou operaci kyčle se doporučuje užívání po dobu pěti týdnů. U pacientů absolvujících velkou operaci kolena doporučujeme užívání po dobu dvou týdnů. Vynechá‑li pacient dávku, musí ji užít hned, jakmile to zjistí a následující den pak pokračovat jednou tabletou denně jako předtím. Rivaroxaban lze užívat nezávisle na jídle, na rozdíl od warfarinu není nutno dávkování měnit a upravovat podle laboratorního monitorování. Biologická dostupnost po perorálním podání odpovídá 60–80 %. Při fibrilaci síní a léčbě hluboké žilní trombózy je použito tablet s vyšší koncentrací (15 mg a 20 mg), ty se pak již mají užívat s jídlem. Zhruba dvě třetiny podaného množství látky podléhají metabolické přeměně v játrech za vzniku neaktivních metabolitů, zbylá jedna třetina je vylučována ledvinami v aktivní formě. Kontraindikace jeho podání tedy nastává až při těžké poruše funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCL] < 15 ml/min) nebo při závažné jaterní nedostatečnosti s koagulopatií a krvácením. Jinak lze lék s opatrností použít i při lehčích formách uvedených poruch, např. při hodnotách CrCL 15–30 ml/min nebo v případě jaterní poruchy typu Child‑Pugh B. Při indikaci vyšších dávek, to je při fibrilaci síní a léčbě hluboké žilní trombózy, je přípravek kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů se závažností Child Pugh B a C. Jeho indikace není omezena ani věkem ani hmotností nemocného. Rivaroxaban také nemá klinicky významnější interakce se současně podávanými léky, při použití protidestičkových léků je však třeba opatrnosti. Při dávkách 15 mg a 20 mg se jeho použití nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými antimykotiky (ketoconazolem aj.) nebo inhibitory proteáz (k léčbě HIV). Postupovat opatrně se doporučuje také tehdy, jsou‑li pacienti současně léčeni přípravky ovlivňujícími krevní srážlivost, např. nesteroidními antirevmatiky (NSA), kyselinou acetylsalicylovou, inhibitory agregace trombocytů nebo jinými antitrombotiky. U pacientů s rizikem vředové gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu. Nevýhodou je neznalost antidota, při krvácení je třeba počkat až jeho účinek pomine, poločas přípravku je 7–11 hodin.

Při dodržování doporučeného dávkování vyzkoušeného v provedených klinických studiích nemusí být rivaroxaban při léčbě laboratorně kontrolován. Pokud je však třeba, lze ke sledování ovlivnění koagulace použít protrombinový čas (PT), který je tímto přípravkem ovlivňován úměrně k dávce. Z reagencií se k provedení tohoto testu doporučuje Neoplastin (Diagnostica Stago, Asnières, Francie), který ukazuje velmi dobrou korelaci mezi výsledky testu a plazmatickými koncentracemi rivaroxabanu (hodnota R = 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu PT je však bez kalibrátorů nutno odečíst během několika sekund, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny, a nelze jej s přiměřenou přesností využívat pro jiná antikoagulancia. Aktivita anti‑faktoru Xa je sice rivaroxabanem ovlivněna také, ale žádný kalibrační standard není opět k dispozici.

Nově byly provedeny studie, které sice u zdravých osob nebo u myší po podání koncentrátu protrombinového komplexu dokázaly snížit navozené patologické hodnoty koagulačních testů (PT nebo APTT, TE‑gramu), ale krvácení nezabránily. V pokuse s myší k tomu nedošlo ani po podání rekombinantního aktivovaného faktoru VII.

Další nově schválenou indikací rivaroxabanu v Evropě (včetně ČR) je jeho podání při prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk 75 let a vyšší, diabetes mellitus, prodělaná cévní mozková příhoda nebo transitorní ischemická ataka. Vychází se zde z výsledků studie ROCKET AF, která prokázala non‑inferioritu rivaroxabanu v dávce 20 mg jedenkrát denně v porovnání s léčbou warfarinem (při intention‑to‑ treat analýze), resp. superioritu rivaroxabanu (on‑treatment analýza). Výskyt krvácivých komplikací byl celkově srovnatelný, méně závažná krvácení byla častější, ale ta závažná, zejména intrakraniální, byla naopak méně častá.7 Je‑li renální insuficience střední (CrCl 30–49 ml/min), je nutno použít nižší dávkování 15 mg denně. Rivaroxaban není v této indikaci vhodný k tzv. trojité antitrombotické léčbě, to je u nemocných s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI a mají zaveden stent v koronární tepně. Zde je zatím doporučena pouze kombinace warfarinu (INR 2,0–2,5) spolu s clopidogrelem 75 mg a kyselinou acetylsalicylovou 100 mg denně, s délkou podávání dle typu stentu.

Další u nás schválenou indikací rivaroxabanu je léčba hluboké žilní trombózy a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie po akutní hluboké žilní trombóze u dospělých. Vychází se zde z výsledků studie EINSTEIN a EINSTEIN EXTENSION. U pacientů se závažnou formou hluboké žilní trombózy mělo 2,1 % (36 z 1 731) pacientů léčených rivaroxabanem buď recidivu hluboké žilní trombózy, nebo plicní embolii, ve srovnání s 3 % (51 z 1 718) pacientů, kteří užívali antagonisty vitaminu K (při INR 2,0–3,0).

Při léčbě plicní embolie se v nejnovější studii opět jasně ukázalo, že rivaroxaban nemá horší účinek než warfarin, respektive byla opět prokázána jeho non‑inferiorita (p = 0,003). V rivaroxabanové studii došlo k 2,1% výskytu recidivy plicní embolie, u warfarinu v 1,8 % (hazard ratio 1,12; 95% interval spolehlivosti [IS] 0,75–1,68). Rovněž bezpečnost rivaroxabanu zde byla statisticky vyhodnocena jako shodná (p = 0,23). Závažná krvácení se však ve skupině pacientů léčených rivaroxabanem vyskytovala méně často (1,1 % versus 2,2 %; p = 0,003).

Zatím ale podle stávajícího SPC není rivaroxaban indikován k léčbě akutní plicní embolie. Dávkování rivaroxabanu je v obou dalších povolených indikacích vyšší než při profylaxi TEN v ortopedii.

Pokud se používá k prevenci cévní mozkové příhody nebo systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, činí doporučená dávka rivaroxabanu 20 mg (event. 15 mg) jednou denně. Léčba tímto přípravkem by zde měla pokračovat za předpokladu, že její přínos převyšuje riziko krvácení. Tablety se užívají spolu s jídlem. Pokud se rivaroxaban používá k léčbě hluboké žilní trombózy nebo jejího opětovného výskytu včetně prevence plicní embolie, činí doporučená úvodní dávka 15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů, poté následuje dávka 20 mg jednou denně.

Obecně také platí že rivaroxaban nelze podávat těhotným ani dětem, respektive mladistvým mladším než 18 let.

Další praktické rady podle SPC

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na rivaroxaban: U pacientů léčených pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace by měly být antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba rivaroxabanem by měla být zahájena při hodnotě INR ≤ 3,0. U pacientů léčených pro hlubokou žilní trombózu a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie by měla být léčba antagonisty vitaminu K přerušena a podávání rivaroxabanu by mělo být zahájeno při hodnotě INR ≤ 2,5. Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na rivaroxaban budou po užití přípravku Xarelto hodnoty INR falešně zvýšeny.

Převod z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K:

U pacientů, kteří jsou převáděni z rivaroxabanu na warfarin, by měl být tento antagonista podáván současně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo být použito standardní úvodní dávkování warfarinu s následným dávkováním na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak rivaroxaban, tak warfarin, by nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou rivaroxabanu. Jakmile je rivaroxaban vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce.

Převod z parenterálních antikoagulačních přípravků na rivaroxaban: U pacientů, kteří užívají parenterální antikoagulační přípravek, by měla být léčba rivaroxabanem zahájena 0–2 hodiny před dalším plánovaným podáním parenterálního přípravku (např. nízkomolekulárního heparinu) nebo v době vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózního nefrakciovaného heparinu).

Převod z rivaroxabanu na parenterální antikoagulační přípravky: Podejte první dávku parenterálního antikoagulačního přípravku v době, kdy by měla být užita další dávka rivaroxabanu.

Neuroaxiální intervence a punkce při léčbě rivaroxabanem: Pokud je u pacienta provedena anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální, resp. epidurální punkce, hrozí riziko vývoje epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalou paralýzu. Pacienty je proto třeba často monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (např. necitlivost nebo slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, u nichž hodlá toto ošetření provést v rámci tromboprofylaxe.

Epidurální katétr se neodstraňuje dříve než 18 hodin po posledním podání rivaroxabanu. Další dávka rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katétru. Dojde‑li k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.

Krvácení při léčbě a doporučený postup: Dodržováním uvedených zásad lze riziko možného krvácení snížit na minimum. Pokud však ke krvácivým komplikacím dojde, mělo by být podle SPC4 podání další dávky rivaroxabanu odloženo nebo by měla být léčba ukončena. Vhodná je okamžitá hospitalizace při větším krvácení. Léčba by měla být individuální podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřeby by mohla být použita vhodná symptomatická léčba, jako je mechanická komprese (např. u závažné epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmražená plazma, v závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.

Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu, aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu nebo rekombinantní faktor VIIa (r‑FVIIa).

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.

Apixaban

Apixaban je další, vysoce selektivní reverzibilní inhibitor faktoru Xa (FXa), který je v ČR zatím registrován v indikaci prevence žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu v dávce 2,5 mg dvakrát denně.

Apixaban má malou molekulu s významným antitrombotickým účinkem. Interakce s cytochromem P450 je minimální. Jeho biologický poločas je 10–14 h, maximální koncentrace dosahuje po 3–4 hodinách, nemá žádnou interakci s jídlem. Není to prolék a nemá aktivní metabolity. Je metabolizován více játry jako rivaroxaban, méně je vylučován ledvinami. Jeho kontraindikace jsou velmi podobné rivaroxabanu, zejména ve vztahu k jaterní nebo ledvinové dysfunkci. Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy ALT/AST nad dvojnásobek normy laboratoře (ULN) nebo se zvýšeným celkovým bilirubinem (≥ 1,5krát ULN) byli z klinických studií vyřazeni. Proto se apixaban musí v těchto případech podávat opatrně. Před zahájením léčby je třeba zkontrolovat hodnoty ALT.

Apixaban se podává dvakrát denně v dávce 2,5 mg, přičemž první dávka může být použita za 12–24 hodin po operaci. Antidotum ani zde neexistuje. Předávkování apixabanem tedy může způsobit vyšší riziko krvácení. V případě výskytu hemoragických komplikací musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Mělo by se zvážit zahájení vhodné léčby, např. chirurgická zástava krvácení nebo transfuze mražené plazmy. Postup by měl být asi stejný jako u rivaroxabanu.

V důsledku inhibice FXa prodlužuje apixaban testy srážlivosti, jako je například protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Při očekávané léčebné dávce byly zaznamenány malé změny těchto testů srážení, které jsou však velmi variabilní. Tyto testy se proto nedoporučují ke zhodnocení farmakodynamických účinků apixabanu. Apixaban však také vykazuje inhibici FXa, která je zřejmá ze snížení enzymatické aktivity FXa v mnoha komerčních anti‑FXa soupravách. Výsledky mezi jednotlivými soupravami se ale mohou lišit.

Přípravek nelze opět podávat těhotným ani dětem, respektive mladistvým mladším než 18 let. V této věkové skupině nejsou s apixabanem žádné klinické zkušenosti. Zdá se však, že půjde o relativně bezpečný přípravek. Proběhla s ním již celá řada studií v rámci klinického programu EXPANSE (60 000 pacientů ve 45 zemích světa) a na základě dobrých výsledků apixabanu proti nízkomolekulárnímu heparinu enoxaparinu (studie ADVANCE 1–3) v ortopedii byla schválena i jeho nynější indikace. Další studií s kladným výsledkem pro apixaban je již dokončená studie ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thrombotic Events in Atrial Fibrillation), v níž byl porovnáván apixaban s warfarinem. Apixaban zde redukoval roční výskyt ischemické cévní mozkové příhody nebo systémové embolizace o 21 % (1,27 % oproti 1,6 % při warfarinizaci/1 rok; hazard ratio = 0,79; 95% IS 0,66–0,95; p < 0,001). Apixaban byl u nemocných s nevalvulární fibrilací srdečních síní také výrazně lepší ve svém profylaktickém účinku než kyselina acetylsalicylová. Dle výsledků studie AVERROES (prevence iktu a embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kde není indikován warfarin) bylo dosažené hazard ratio jen 0,45 (p < 0,001).

Další zajímavé výsledky se nyní očekávají od studie zaměřené na léčbu hluboké žilní trombózy a plicní embolie AMPLIFY (první týden apixaban v dávce 10 mg dvakrát denně, pak 5 mg dvakrát denně), opět v porovnání s warfarinem, a také od pokračování této studie (AMPLIFY EXT) po 6–12 měsících, zde již jen proti placebu.

Přímý inhibitor trombinu

Dabigatran etexilát

Tento přípravek je prvním novým antikoagulanciem, které bylo již 27. 3. 2008 schváleno Evropskou komisí k léčebnému použití. V současnosti je také jediným dostupným perorálním přímým reverzibilním inhibitorem trombinu na trhu. Jde o „prolék“ dabigatran etexilát, který je až v organismu esterázami metabolizován na aktivní substanci dabigatran. Tato substance má rychlý nástup účinku (1–4 h) s poměrně dlouhou dobou působení s poločasem 12–17 h. Vyrábí se v dávkování 75 mg, 110 mg a 150 mg. Nemá interakci zprostředkovanou izoenzymy cytochromu P450, proto je jeho interakce s léky minimální; v prevenci cévní mozkové příhody (CMP) u nemocných s fibrilací síní je nutno snížit dávku pouze při současném podávání s verapamilem. Kontraindikací použití dabigatranu je mimo krvácivé stavy i porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití. Z léčby proto mají být vyloučeni pacienti, u nichž byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny nad dvojnásobek horní hranice normálních hodnot laboratoře. Kontraindikací je dále i souběžná léčba systémově podávaným ketoconazolem, cyklosporinem, itraconazolem nebo tacrolimem. Protože je tento přípravek převážně vylučován ledvinami (80 %), je třeba před zahájením léčby zhodnotit u každého pacienta funkci ledvin podle clearance kreatininu. Z léčby dabigatranem pak mají být vyloučeni všichni nemocní s těžkou poruchou ledvin s nálezem CrCL < 30 ml/min. Kontrola CrCl by měla probíhat i během léčby, zejména u nemocných, u nichž lze zhoršení ledvin očekávat (např. při hypovolémii, dehydrataci, při souběžné léčbě nefrotoxickými léky). Kontrola CrCL by měla být jednou ročně při léčbě provedena i u osob starších 75 let a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Hepatální toxicitu, kterou projevoval jeho předchůdce, přímý inhibitor trombinu ximelagatran (stažený proto výrobcem z trhu), však dabigatran nemá.

Účinnost dabigatranu při prevenci tromboembolické nemoci (TEN) byla porovnávána s enoxaparinem v programu REVOLUTION. Dabigatran zde měl při primární prevenci TEN po totální náhradě kolenního nebo kyčelního kloubu srovnatelný účinek s LMWH enoxaparinem. Na základě těchto klinických studií je dabigatran indikován v prevenci žilního tromboembolismu po elektivní náhradě kolenního a kyčelního kloubu. Doporučená dávka je 220 mg jednou denně, resp. v určitých případech redukovaná dávka 150 mg jednou denně. Perorální léčbu je třeba zahájit během 1–4 hodin po ukončení operace podáním jedné tobolky, poté je nutno pokračovat dvěma tobolkami jednou denně po celkovou dobu 10 dní (po elektivní náhradě kolenního kloubu) a 28–35 dní (po elektivní náhradě kyčelního kloubu), pokud nejsou krvácivé komplikace a je zabezpečena hemostáza. S přípravkem proběhly i další studie. Studie RE‑COVER byla zaměřena na léčbu akutního žilního tromboembolismu. Dabigatran v dávce 150 mg dvakrát denně měl statisticky prokázanou non‑ inferioritu oproti warfarinu. Po šestiměsíční léčbě došlo u dabigatranové skupině k 2,4% výskytu recidivy TEN, u warfarinu v 2,1 % (p < 0,001 pro non‑inferioritu). Při léčbě warfarinem však bylo pozorováno více všech druhů krvácení. Na léčbu žilní tromboembolie jsou zaměřeny další studie, např. RE‑MEDY (po předchozí léčbě warfarinem).

Nynější nejrozšířenější indikací dabigatranu je však profylaxe tromboembolických cévních mozkových příhod a systémové embolizace u nemocných s fibrilací síní. Vychází se zde z velmi dobrých výsledků studie RE‑LY, která byla provedena u více než 18 000 pacientů s fibrilací síní. Byl zde porovnán účinek dvou dávek dabigatranu (110 mg nebo 150 mg dvakrát denně) s warfarinem. Dabigatran v dávce 150 mg dvakrát denně byl jako jediné z nových antikoagulancií účinnější v prevenci CMP a systémové embolizace ve srovnání s dobře kontrolovaným warfarinem. Ve srovnání s warfarinem dále snižuje krvácivé CMP, úmrtí z vaskulárních příčin, intrakraniální krvácení a celkového krvácení. Výskyt závažného krvácení byl u této dávky srovnatelný s warfarinem. Dávka 110 mg dvakrát denně nebyla horší (je non‑inferiorní) než warfarin v prevenci CMP a systémové embolizace u jedinců s fibrilací síní, a to při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného krvácení. Na základě dosažených výsledků byl pak dabigatran dne 1. 8. 2011 v Evropě schválen pro indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více následujícími rizikovými faktory: cévní mozkovou příhodou, transitorní ischemickou atakou nebo systémovou embolizací v anamnéze, EF LK < 40 %, symptomatickým srdečním selháním třídy II či vyšší dle klasifikace NYHA, věkem ≥ 75 let nebo věkem ≥ 65 let spojeným s jedním z následujících onemocnění – diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční nebo hypertenze.

Z důvodu vyšší účinnosti dabigatranu v prevenci CMP oproti warfarinu je pro většinu pacientů doporučena dávka 150 mg dvakrát denně. Léčba musí být dlouhodobá. Pro pacienty ve věku 80 let nebo vyšším nebo pro ty, kteří současně užívají verapamil, činí doporučená denní dávka 220 mg (1 tobolka po 110 mg 2× denně). Denní dávka 300 mg nebo 220 mg by měla být zvolena pro následující skupiny na základě indviduálního posouzení rizika tromboembolie nebo krvácení:

- pacienti ve věku 75–80 let;

- pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin;

- pacienti s gastritidou, ezofagitidou nebo gastroezofageálním refluxem;

- ostatní pacienti se zvýšeným rizikem krvácení.

U dětí a mladistvých do 18 let a u těhotných a během kojení se však dabigatran nedoporučuje z důvodu nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Ovlivnění koagulace dabigatranem lze v mimořádných situacích laboratorně monitorovat, jinak to opět při běžné léčbě není třeba. Přibližný údaj o intenzitě antikoagulačního účinku dabigatranu poskytuje aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), který je snadno dostupný. Zejména je užitečný k detekci nadměrné antikoagulační aktivity dabigatranu. Výsledek testu aPTT > 80 sekund nebo dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí je v okamžiku minimální koncentrace dabigatranu (tj. v okamžiku, kdy má být podána jeho další dávka) spojen se zvýšeným rizikem krvácení. Nicméně test aPTT má omezenou citlivost a není vhodný pro přesné stanovení antikoagulačního účinku, zvláště při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. V případě potřeby by měly být provedeny citlivější kvantitativní testy, jako je kalibrovaný dilutovaný trombinový čas Hemoclot (Hyphen BioMed, Neuville‑sur‑Oise, Francie). Nález plazmatické koncentrace dabigatranu > 200 ng/ml (přibližně > 65 s) za 10–16 hodin od podání předchozí dávky je spojen se zvýšeným rizikem krvácení. Normální výsledek jiného orientačního koagulačního testu – trombinového času (TT) – zase znamená, že není přítomen žádný klinicky významný antikoagulační účinek dabigatranu.

Další praktické rady dle SPC

Prevence CMP u pacientů s nevalvulární fibriací síní při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory glykoproteinu P, jako je amiodaron, verapamil, chinidin, ketoconazol a clarithromycin: Při současném podávání verapamilu je dávku nutno snížit na 110 mg 2× denně, ketoconazol je kontraindikován. Při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory glykoproteinu P je nutno pacienta pečlivě klinicky sledovat. S identifikací pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu mohou pomoci koagulační testy.

Starší pacienti: Pacienti ve věku ≥ 80 let musejí být léčeni denní dávkou 220 mg (1 tobolka po 110 mg 2× denně). Pacienti ve věku 75–80 let mají být léčeni denní dávkou 300 mg (1 tobolka po 150 mg 2× denně). Podle rozhodnutí lékaře lze individuálně zvážit dávku 220 mg užívanou ve formě jedné tobolky po 110 mg dvakrát denně, pokud je riziko tromboembolie nízké a riziko krvácení vysoké. Protože porucha funkce ledvin může být u starších pacientů (> 75 let) častá, měla by být funkce ledvin zhodnocena výpočtem CrCL před zahájením léčby dabigatranem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min). Během léčby by měla být funkce ledvin také posouzena, pokud je pacient v takovém klinickém stavu, kdy se očekává, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. hypovolémie, dehydratace a souběžná léčba s některými léčivými přípravky atd.).

Přechod z léčby dabigatranem na parenterální antikoagulační léčbu: S přechodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 24 hodin od podání poslední dávky dabigatranu.

Přechod z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatranem: Dabigatran etexilát je třeba podat 0–2 hodiny před časem, na který připadá následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (např. intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH).

Přechod z léčby dabigatranem na antagonistu vitaminu K (VKA): Léčbu pomocí antagonisty vitaminu K je nutno zahájit podle úrovně CrCL následujícím způsobem:

- CrCL ≥ 50 ml/min: zahájit podávání VKA tři dny před vysazením dabigatranu;

- CrCL ≥ 30 až < 50 ml/min: zahájit podávání VKA dva dny před vysazením dabigatranu.

Přechod z antagonisty vitaminu K (VKA) na léčbu dabigatranem: Podávání antagonistů vitaminu K je nutno ukončit. Dabigatran lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Kardioverze: Léčbu dabigatran etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze.

Zapomenutá dávka: Zapomenutá dávka dabigatran etexilátu může být užita ještě do 6 hodin před podáním následující dávky. Pokud je čas do následující dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat.

Chirurgické a jiné výkony: Pacientům, jimž je podáván dabigatran etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran etexilát před chirugickými výkony dočasně vysadit.

Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s renální insuficiencí může trvat déle. To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoli výkonem. V takových případech mohou koagulační testy (viz výše) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená.

Předoperační fáze a pravidla pro přerušení léčby před invazivními a chirurgickými výkony: Postup je uveden v tab. 1.

Pokud je nutný akutní výkon, je třeba léčbu dabigatran etexilátem dočasně přerušit. Je‑li to možné, je nutno chirurgický či jiný výkon odložit tak, aby byl výkon proveden nejméně 12 hodin po podání poslední dávky. Pokud chirurgický výkon nelze odložit, může být riziko krvácení zvýšeno. To je třeba zvážit proti naléhavosti výkonu.

Podání inhibitorů protonové pumpy: Při současném podávání dabigatranu spolu s pantoprazolem bylo pozorováno přibližně 30% snížení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace dabigatranu v závislosti na čase. Spolu s dabigatranem byly v klinických studiích podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory protonové pumpy (PPI) a nezdá se, že by současné podávání PPI snižovalo účinnost dabigatranu.

Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce:

Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu. Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran etexilátu. Tyto pacienty je nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo epidurálního hematomu.

Postup při krvácení: Dabigatran nemá antidotum. Výrobce v případech klinicky závažného krvácení doporučuje léčbu přerušit a zjistit zdroj krvácení. Protože se dabigatran vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Dle úvahy ošetřujícího lékaře se zajistí vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu (erytrocytová masa, plazma a jiné deriváty krve). Vzhledem k nízké vazbě na bílkoviny však lze dabigatran dialyzovat bez přidání antikoagulancia. Nyní byla uveřejněna zpráva o úspěšné hemodialýze při krvácení po provedeném bypassu spolu s náhradou insuficientní aortální chlopně u pacienta léčeného předtím dabigatranem v dávce 150 mg dvakrát denně. Byl mu třikrát podáván i rekombinantní faktor VIIa, avšak bez většího vlivu na zástavu krvácení, podobně jako podání kyseliny tranexamové, 22 j. plazmy a četných převodů destiček a erytrocytové masy.

Diskuse k použití „nových“ antikoagulancií

Jaké stanovisko je tedy dnes možné zaujmout k léčbě „novými“ antikoagulancii? Udělení povolení k léčbě národními institucemi kontrolujícími léčiva (u nás je to SÚKL v návaznosti na EMA) ještě automaticky neznamená, že schválené přípravky budou při léčbě ve všech svých indikacích dle SPC doporučovány i jednotlivými odbornými skupinami. U nás je k tomu oprávněna zejména Česká kardiologická společnost. Dabigatran má od 1. 5. 2012 v České republice schválenu úhradu v indikaci prevence CMP u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Přípravek může předepisovat kardiolog, internista a neurolog. Přípravek je ve výše uvedených indikacích hrazen v prevenci CMP a systémové embolizace u dospělých pacientů indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.: a) nemožnost pravidelných kontrol INR; b) nežádoucí účinky při léčbě warfarinem; c) nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0–3,0, tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém rozmezí; d) rezistence na warfarin, tj. nutnost podávat denní dávku vyšší než 10 mg. Rivaroxaban má mít úhradu při indikaci k prevenci CMP u fibrilací síní a k léčbě hluboké žilní trombózy schválenu v blízké době. Zatím je nutno přiznat, že s používáním nových antikoagulancií nejsou dlouhodobé zkušenosti. K léčbě byly povoleny teprve před několika lety. Proto se doporučuje, aby v případě indikace nových antikoagulancií byli pacienti vždy pečlivě seznámeni se všemi „pro“ i „proti“ nových léků (včetně cenového srovnání) a sami se pak také rozhodli pro vhodnější alternativu. Pokud v případě potřeby chybí rychlý a účinný způsob eliminace účinku „nových“ antikoagulancií, vede to u každého lékaře také k obavě z možného rizika nezvládnutelného krvácení v případě úrazu, urgentní operace apod. Proto se stále vytvářejí registry závažných komplikací při jejich použití, většinou se však zjišťuje, že ke krvácení dochází zejména tehdy, pokud se nerespektují údaje uvedené v SPC přípravků. Největší klinické zkušenosti pro dlouhodobé podávání jsou zatím s dabigatranem a ukazují, že krvácivých komplikací je méně, než bylo v klinických studiích. Nová antikoagulancia se tedy ukazují jako bezpečná. Evropská kardiologická společnost v novelizovaných Doporučeních pro léčbu nemocných s fibrilací síní z roku 2012 při indikaci antikoagulancií doporučuje použít rozšířený bodový systému hodnocení, označovaný jako CHA2DS2‑VASc (tab. 2), který by měl z léčby antikoagulancii vyloučit jen pacienty s nejnižším rizikem CMP, pro ostatní je tato léčba vhodná.

Obecně se zde povoluje použít všechna antikoagulancia: warfarin, dabigatran, rivaroxaban i apixaban. Ke snížení rizika krvácení se pak pro volbu antikoagulancia doporučuje použít tzv. skórovací systém HAS‑BLED (tab. 3), kde je mimo jiné hodnocena i nestabilita testování účinku warfarinu, podmíněná hlavně geneticky. V naší populaci se to může týkat až 30 % osob. Vysoké riziko krvácení hrozí při zjištěné hodnotě skóre ≥ 3 body, kdy je vhodnější použít nová antikoagulancia s nižším rizikem intrakraniálního krvácení. Toto nové doporučení též uvádí, že samotné zvýšené riziko krvácení by ještě nemělo být důvodem pro nepodání antikoagulační léčby. V zájmu ochrany pacienta pro všechna nová antikoagulancia se doporučuje, že by neměla být podávána pacientům s CrCl < 30 ml/min, tedy že u všech pacientů by před zahájením léčby měla být zhodnocena funkce ledvin. Převod z warfarinu na nová antikoagulans by měl následovat až tehdy, je‑li INR < 2,0. Při výběru je podle těchto doporučení k profylaxi kardioembolického iktu u nemocných lepší dabigatran (třída IIa, hladina B) než rivaroxaban (třída IIa, hladina C). Závisí to však také na dalších kritériích. Podobně se vyjadřují i nová 9. doporučení ACCP z roku 2012. Je však jasné, že konečné rozhodnutí může poskytnout až kontrolovaná studie srovnávající účinky nových přípravků mezi sebou.

Vypracováno za podpory RVO‑VFN 64165/2012.

Literatura je k dispozici u autora.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc. Trombotické centrum, Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 2, 128 01 Praha 2, e‑mail: jan.kvasnicka@vfn.cz

Zdroj: Kapitoly z kardiologie