Nová antikoagulancia k profylaxi tromboembolie u pacientů s fibrilací síní - komentář

Komentář

Jan Bultas

Zavedení nových antitrombotik, zejména antikoagulancií, patří k nejvýznamnějším pokrokům v oblasti farmakoterapie v posledních několika letech. Ne nadarmo American Heart Association uvedla v roce 2009 i v roce 2010 mezi deseti nejvýznamnějšími událostmi roku studie, které dokládají‚ že nově zaváděná perorálně účinná antikoagulancia i nově zaváděné protidestičkové léky jsou účinnější či bezpečnější než dosud užívané léčebné postupy (www.theheart.org/article). V roce 2009 se mezi „top ten“ umístila studie RE‑LY s přímým inhibitorem trombinu – dabigatranem a v roce 2010 studie ROCKET ‑AF s přímým inhibitorem faktoru Xa – rivaroxabanem.

Obě studie doložily, že v indikaci profylaxe embolizační mozkové příhody jsou nově zaváděná perorální antikoagulancia účinnější (resp. minimálně stejně účinná) či bezpečnější než antikoagulační léčba warfarinem. Mezi řadou vyvíjených antikoagulancií jsou pravděpodobně nejperspektivnější ta, která inhibují poslední společné kroky aktivace hemostázy (obr. 1).

Vzhledem k tomu, že výsledky studie ROCKET ‑AF budou podrobněji projednány později, shrňme jen pro srovnání základní data studie RE‑LY. V této studii, která je s více než 18 000 nemocných zatím nejrozsáhlejší prací v této oblasti, byla hodnocena účinnost a bezpečnost perorálně podávaného dabigatranu v prevenci cévních mozkových příhod u pacientů s fibrilací síní.

Analýza výsledků ukázala větší účinnost dabigatranu v dávce 150 mg dvakrát denně v profylaxi mozkových příhod či systémové embolizace (doložen pokles o třetinu –RR 0,65; 95% IS 0,52–0,81) při srovnatelném výskytu krvácení. Naopak při dávce 110 mg dabigatranu podávaného dvakrát denně byl doložen srovnatelný efekt na pokles CMP a systémové embolizace, významně však pokleslo, tj. o pětinu, riziko krvácení (RR 0,80; 95% IS 0,69–0,93).

Výskyt nejobávanější krvácivé komplikace, tj. intrakraniálního krvácení, byl při podávání obou dávek významně nižší: při vyšším dávkování dabigatranu klesl jeho výskyt o 59 % a při nižším dávkování dokonce o 70 %. Shrneme‑li výsledky, pak dabigatran v dávce 150 mg dvakrát denně je účinnější něž lege artis podávaný warfarin při srovnatelném riziku krvácení. V dávce nižší, tj. 110 mg dvakrát denně, je dabigatran stejně účinný jako warfarin, ale významně bezpečnější.

Co nebylo a ani nemohlo být uvedeno v komentovaném článku

Pokrok v této oblasti jde velmi rychle. Od zveřejnění článku Baumhäkela a spol. uběhlo několik měsíců a již je nutno doplnit několik významných novinek. Kromě závěrů studie RE‑LY s přímým perorálně účinným inhibitorem trombinu – dabigatranem – známe výsledky též dvou dalších studií s přímým, perorálně účinným inhibitorem faktoru Xa – rivaroxabanem (studie ROCKET ‑AF) a apixabanem (AVEROES ). Nábor nemocných navíc úspěšně dokončila studie ENGAGE AF‑TIMI 48 s endoxabanem.

Problematika antikoagulační léčby je pro klinika velmi aktuální; uvědomme si, že tato léčba je indikována téměř u dvou procent populace a je poskytována jen o něco více než polovině nemocným. I tak se warfarin dlouhodobě podává jen v České republice více než 100 000 pacientů, indikací je převážně profylaxe trombembolické cévní mozkové příhody. Podívejme se nejprve na výsledky zmíněných, nově zveřejněných studií u nemocných s fibrilací síní a pak si položme otázku, proč jsou nová antikoagulancia účinnější a bezpečnější než antagonisté vitaminu K, konkrétně warfarin, používané již déle než padesát let.

Výsledky studie ROCKET ‑AF byly zveřejněny koncem roku 2010 na kongresu AHA. Tato studie porovnávala účinek lege artis podávaného warfarinu s rivaroxabanem u více než 14 000 rizikových nemocných (průměrný věk 73 let a CHADS2 skóre 3,5). Během sledování trvajícího jeden až tři roky poklesl výskyt embolizačních příhod (mozkových i systémových) o více než pětinu při léčbě rivaroxabanem (HR [95% IS] 0,79 [0,66–0,96], hodnota p pro non‑inferioritu < 0,001). Vzhledem ke struktuře studie nebylo při hodnocení podle randomizace (intention‑to‑treat) dosaženo kritérií „superiority“ rivaroxabanu proti warfarinu, kritérií většího účinku rivaroxabanu (p pro superioritu < 0,015) bylo dosaženo při hodnocení nemocných skutečně léčených (on treatment). Bezpečnost, konkrétně výskyt klinicky významného krvácení, byla srovnatelná, nicméně výskyt obávaného mozkového krvácení byl při léčbě rivaroxabanem téměř o polovinu nižší (HR 0,59 [0,37–0,93], p pro superioritu = 0,024).

Lze tedy konstatovat, že rivaroxaban ve standardní dávce 20 mg jedenkrát denně (či u mírné renální insuficience v dávce 15 mg) je nejméně stejně účinný jako warfarin a při hodnocení nemocných trvale léčených dokonce účinnější.

Závažné komplikace – konkrétně mozkové krvácení – jsou významně méně časté. Závěry jsou obdobné jako v předchozí studii RE‑LY s dabigatranem. Hlavní rozdíl mezi studiemi lze vidět ve významně rizikovější testované populaci ve studii ROCKET ‑AF, nicméně účinek – nižší výskyt embolizačních příhod, resp. nižší výskyt mozkového krvácení a letálních hemoragických příhod – je u obou přímých inhibitorů obdobný.

U dalších xabanů, tedy přímých perorálních inhibitorů faktoru Xa – apixabanu (ve studii ARISTOTLE ), betrixabanu (ve studii EXPLORE ‑Xa) a endoxabanu (ve studii ENGAGE AF‑TIMI 48) bude nutno účinek ve srovnání s warfarinem ještě doložit.

Jiné uspořádání měla autory zmíněná studie AVEROES , jejíž výsledek je rovněž znám až v poslední době. Cílem této studie bylo porovnat účinek apixabanu s protidestičkovou léčbou kyselinou acetylsalicylovou u nemocných s fibrilací síní při nesnášenlivosti či kontraindikaci léčby warfarinem. Jak bylo uvedeno, studie byla předčasně ukončena. Důvodem byl významný, více než poloviční pokles incidence mozkových či systémových embolizačních příhod ve větvi léčené apixabanem (HR 0,46 (0,33–0,64), p pro superioritu < 0,001). Výskyt krvácení byl srovnatelný.

Přímé inhibitory trombinu (gatrany) či faktoru Xa (xabany) byly kromě indikace profylaxe trombembolizace u nemocných s fibrilací síní testovány také zveřejněny koncem roku 2010 na kongresu AHA. Tato studie porovnávala účinek lege artis podávaného warfarinu s rivaroxabanem u více než 14 000 rizikových nemocných (průměrný věk 73 let a CHADS2 skóre 3,5). Během sledování trvajícího jeden až tři roky poklesl výskyt embolizačních příhod (mozkových i systémových) o více než pětinu při léčbě rivaroxabanem (HR [95% IS] 0,79 [0,66–0,96], hodnota p pro non‑inferioritu < 0,001). Vzhledem ke struktuře studie nebylo při hodnocení podle randomizace (intention‑to‑treat) dosaženo kritérií „superiority“ rivaroxabanu proti warfarinu, kritérií většího účinku rivaroxabanu (p pro superioritu < 0,015) bylo dosaženo při hodnocení nemocných skutečně léčených (on treatment).

Bezpečnost, konkrétně výskyt klinicky významného krvácení, byla srovnatelná, nicméně výskyt obávaného mozkového krvácení byl při léčbě rivaroxabanem téměř o polovinu nižší (HR 0,59 [0,37–0,93],  pro superioritu = 0,024). Lze tedy konstatovat, že rivaroxaban ve standardní dávce 20 mg jedenkrát denně (či u mírné renální insuficience v dávce 15 mg) je nejméně stejně účinný jako warfarin a při hodnocení nemocných trvale léčených dokonce účinnější.

Závažné komplikace – konkrétně mozkové krvácení – jsou významně méně časté. Závěry jsou obdobné jako v předchozí studii RE‑LY s dabigatranem. Hlavní rozdíl mezi studiemi lze vidět ve významně rizikovější testované populaci ve studii ROCKET ‑AF, nicméně účinek – nižší výskyt embolizačních příhod, resp. nižší výskyt mozkového krvácení a letálních hemoragických příhod – je u obou přímých inhibitorů obdobný. U dalších xabanů, tedy přímých perorálních inhibitorů faktoru Xa – apixabanu (ve studii ARISTOTLE ), betrixabanu (ve studii EXPLORE ‑Xa) a endoxabanu (ve studii ENGAGE AF‑TIMI 48) bude nutno účinek ve srovnání s warfarinem ještě doložit.

Jiné uspořádání měla autory zmíněná studie AVEROES, jejíž výsledek je rovněž znám až v poslední době. Cílem této studie bylo porovnat účinek apixabanu s protidestičkovou léčbou kyselinou acetylsalicylovou u nemocných s fibrilací síní při nesnášenlivosti či kontraindikaci léčby warfarinem. Jak bylo uvedeno, studie byla předčasně ukončena. Důvodem byl významný, více než poloviční pokles incidence mozkových či systémových embolizačních příhod ve větvi léčené apixabanem (HR 0,46 (0,33–0,64), p pro superioritu < 0,001). Výskyt krvácení byl srovnatelný.

Přímé inhibitory trombinu (gatrany) či faktoru Xa (xabany) byly kromě indikace profylaxe trombembolizace u nemocných s fibrilací síní testovány také v řadě dalších interních indikací. Například studie EINSTEIN , porovnávající rivaroxaban s léčbou enoxaparinem a warfarinem při flebotrombóze, ukázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost obou léčebných postupů. Obdobně probíhají studie III. fáze hodnocení stejné látky u akutních koronárních příhod, zde však výsledky ještě nemáme k dispozici.

Proč opouštíme „zavedenou“ léčbu warfarinem?

Ve druhé části komentáře se zamysleme nad důvody tak intenzivního vývoje v oblasti perorálních antikoagulancií. Léčba warfarinem má jistě řadu kladů: praktičtí lékaři i specialisté s ní mají dlouhodobé zkušenosti, vedení léčby patří k naší každodenní praxi, jde o léčbu nepříliš nákladnou a v neposlední řadě je v plejádě indikací dobře doložena klinická účinnost.

Důvod hledání výhodnějších postupů je jistě v tom, že antikoagulační léčba warfarinem přináší řadu problémů, které vyplývají na jedné straně z velkých rozdílů v terapeutické odpovědi mezi jednotlivci – tedy interindividuální variabilitě, na straně druhé ve variabilitě aktuální antikoagulační odezvy v čase u daného nemocného – tedy z rozdílů intraindividuálních.

Tyto odlišnosti jsou důsledkem komplikovaných farmakokinetických i farmakodynamických vlastností warfarinu. Nepříznivé farmakologické vlastnosti antagonistů vitaminu K jsou pro klinika významné, neboť terapeutické okno je velmi úzké. Již malé snížení antikoagulačního účinku zvyšuje riziko trombotické či tromboembolické komplikace, a opačně – zvýšení účinku je provázeno neúnosným rizikem krvácení.

Na jedné straně nás tak láká zrádný zpěv Scylly a na druhé nám hrozí nenasytný chřtán Charybdy. Udržování léčebného rozmezí v bezpečné a účinné hranici – tj. indexu INR (international normalized ratio) v rozmezí 2,0–3,0 (event. 3,5) – je imperativem a vyžaduje časté monitorování účinku.

Warfarin lze z farmakologického hlediska bez nadsázky považovat za jeden z nejméně „přátelských“ léků jak pro lékaře, tak pro nemocného. Pro lékaře je nepřátelský zejména pro obtížné nastavení léčebné hladiny a vysoké riziko krvácivých komplikací, pro nemocného je nepřátelský vzhledem k nutnost dodržování dietních opatření, omezení užívání řady léčiv a nutnosti monitorování účinku.

Příčiny interindividuální variability v léčebné odpovědi na warfarin

Z klinického hlediska je to však lék vysoce účinný s příznivým dopadem na prognózu nemocných v řadě indikací a navíc lék masově užívaný. Příčiny interindividuální variability v léčebné odpovědi na warfarin Interindividuální rozdíly v odpovědi na antivitaminy K, zejména na warfarin jsou známy již padesát let. Kliniky jsou plně respektovány a nastavení a důsledné vedení léčby podle hodnot INR je běžnou praxí. Na variabilitě účinku, tj. na optimální cílové dávce warfarinu se podílejí jak rozdíly ve farmakokinetice (odlišná expozice léku či aktivního metabolitu), tak ve farmakodynamice, tedy v rozdílné odpovědi organismu na léčivo. Řada cílových struktur zodpovědných za působení warfarinu – zejména receptorů a enzymů – je polymorfních, tedy významná část populace odpovídá na léčbu výrazněji či naopak slaběji (viz obr. 1).

V populaci se tak objevuje velká mozaika jedinců s různou citlivostí k působení warfarinu (z důvodu polymorfismu cílového enzymu, jehož aktivitu antagonisté vitaminu K inhibují), s různou nabídkou warfarinu na úrovni hepatocytu (z důvodu odlišností v biodegradaci warfarinu či transportních kanálů zajišťujících přenos přes membránu) nebo různou nabídkou vitaminu K na úrovni hepatocytu (při zpomalené bioeliminaci vitaminu K). Podívejme se na hlavní důvody rozdílů v citlivosti k warfarinu z důvodů farmakogenetických i z důvodů věku, hmotnosti a pohlaví.

a) Polymorfismus cílového enzymu – reduktázy vitaminu K

K aktivaci řady koagulačních faktorů (trombinu, f. VII, IX, X či proteinu C a S) je potřeba redukované formy vitaminu K (přirozený vitamin K). Ten při této aktivaci přechází do formy oxidované – epoxid vitaminu K, tato oxidovaná forma je cyklicky regenerována pomocí enzymu – vitamin K reduktázy (VKOR ) opět na funkční vitamin K. Vlastní aktivace (γ‑karboxylace) koagulačních faktorů je zprostředkována enzymaticky – γ‑glutamyl karboxylázou (GGCX), která je závislá na přítomnosti redukované formy vitaminu K (viz obr. 1).

Warfarin, stejně jako ostatní antivitaminy K, inhibuje regeneraci oxidovaného vitaminu K blokádou tohoto K blokádou tohoto enzymu – VCOR . Tento enzym však je polymorfní, resp. polymorfní je jeho podjednotka C1 (VKORC 1). Díky variabilní aktivitě se setkáváme v populaci s různou citlivostí k antagonistům vitaminu K. Nositelé alelické varianty VKORC 1AA, což je asi čtvrtina populace, konstituují výslednou subpopulaci warfarin‑senzitivní a na druhém pólu stejná část jedinců s variantou VKORC 1BB je k působení warfarinu méně citlivých, tj. subpopulace warfarin‑rezistentní. Nositelé smíšeného genotypu VKORC 1AB, tvořící zbytek (polovinu populace), jsou středně citliví.

Takto máme vedle sebe tři relativně velké podskupiny s rozdílnou odpovědí na lék. Nezávisle na přítomnosti dalších polymorfismů ovlivňujících účinek warfarinu se účinná dávka pro senzitivní genotyp pohybuje kolem 3 mg denně, pro rezistentní kolem 6 mg denně. Vedle polymorfismu VCORC 1 hraje v citlivosti k warfarinu též aktivita γ‑glutamyl karboxylázy, výsledná citlivost vůči warfarinu však je polymorfismem významně méně ovlivněna.

b) Polymorfismy ovlivňující nabídku warfarinu na úrovni hepatocytu

Druhým důvodem rozdílné odpovědi na warfarin jsou rozdíly v biodegradaci (viz obr. 1). Warfarin podáváme jako racemát dvou stereoizomerů – podstatně účinnější S‑warfarin a méně účinný R‑warfarin. S‑warfarin je transformován a inaktivován polymorfním izoenzymem CYP2C9. Oxidáza CYP2C9 bývá u části populace afunkční – typ CYP2C9*1*1 – pomalí metabolizátoři, či naopak hyperaktivní, s genotypem CYP2C9*2*2 nebo CYP2C9*1*3, čili rychlí metabolizátoři. U prvých stačí k plnému antikoagulačnímu účinku dávky warfarinu nízké, pro druhý extrém je potřeba volit dávky vysoké. Sejde‑li se však současně genotyp „pomalého metabolizátora“ a současně genotyp „VCOR senzitivní“, pak odpovídající léčebná dávka se pohybuje kolem 1–2 mg denně či může dokonce klesnout i pod 1 mg warfarinu denně. Naopak druhým extrémem je koincidence „rezistentního“ genotypu a současně „rychlého metabolizátora“ – zde musíme často zvýšit dávku až k 10 či 15 mg warfarinu denně.

R‑warfarin se zpravidla na antikoagulačním účinku významně nepodílí, nicméně za situace, kdy je z genetických příčin či při lékové interakci aktivita biodegradačních enzymů ( CYP1A1, 1A2 nebo 3A4) nedostatečná, může být nabídka R‑warfarinu vysoká a může se klinicky též uplatnit zvýšením celkové antikoagulační aktivity warfarinu.

R‑warfarin se zpravidla na antikoagulačním účinku významně nepodílí, nicméně za situace, kdy je z genetických příčin či při lékové interakci aktivita biodegradačních enzymů ( CYP1A1, 1A2 nebo 3A4) nedostatečná, může být nabídka R‑warfarinu vysoká a může se klinicky též uplatnit zvýšením celkové antikoagulační aktivity warfarinu citlivost k warfarinu mohou hrát roli i další polymorfismy, např. transmembránových transportních proteinů kontrolujících vstup a eliminaci vitaminu K či S‑warfarinu do hepatocytu, ty však mají menší význam (obr. 2a).

c) Polymorfismy ovlivňující nabídku vitaminu K v hepatocytu

Vitamin K je metabolizován v hepatocytu polymorfním izoenzymem C YP4F2. Nosiči méně aktivní varianty této oxidázy (CYP4F2 V433M) degradují vitamin K pomaleji, nabídka aktivního vitaminu K v hepatocytu je vyšší, ke stejnému antikoagulačnímu účinku antivitaminu K je potřeba větší dávka (obr. 2b).

d) Vliv hmotnosti, věku, pohlaví a průvodních onemocnění

Výsledný účinek může (podobně jako u jiných léčiv) ovlivnit též hmotnost nemocného, mechanismus vyplývá z distribuce léčiva do většího objemu a z jeho výsledné nižší koncentrace v hepatocytu. Vyšší věk je zpravidla spojen s mírně sníženou expresí jaterních izoenzymů CYP a s nižší biodegradací varfarinu, obvykle se setkáváme s nutností redukce dávky. V expresi izoenzymu CYP2C9, klíčového enzymu z pohledu biodegradace warfarinu, nebyly zjištěny rozdíly v pohlaví.

Přítomnost závažného průvodního onemocnění je při léčbě warfarinem běžná, výslednou účinnou dávku warfarinu však ovlivňuje významně renální selhání a významná hepatopatie. Při mírné renální insuficienci s glomerulární filtrací (GF) 0,5–1,0 ml/s je v průměru nutno redukovat dávku warfarinu o 10 %, při selhání s GF < 0,5 ml/s již o 20 %. Také přítomnost jaterní léze zvyšuje citlivost k účinku antagonistů vitaminu K, kvantifikace redukce dávky však není dostupná.

Příčiny intraindividuální variability v léčebné odpovědi na warfarin

Léčíme-li pacienta antagonisty vitaminu K, často se setkáváme s významným kolísáním intenzity antikoagulace s přestřelováním do vysokých či nízkých hodnot INR. Ve velkých kontrolovaných studiích, v nichž se klade velký důraz na kooperaci nemocných i na dodržování předepsaných postupů, se doba, po kterou je nemocný mimo terapeutickou hodnotu INR (tj. 2-3 nebo 2-3,5), pohybuje kolem 40 %, dokonce i v zemích s vysokou úrovní zdravotnictví a na špičkových specializovaných pracovištích nebývá dosahováno více než 70 % "doby v terapeutickém rozmezí".

Platí přitom vztah mezi touto "dobou" a výskytem tromboembolických příhod či krvácení. Například v nedávno zveřejněné studii ROCKET AF byl v centrech s dobrou kontrolou intenzity antikoagulační léčby warfarinem roční výskyt příhod 1,8 % proti centrům s kratší dobou v terapeutickém rozmezí, kde byl výskyt příhod 2,5 %.
Za intraindividuální kolísání odpovědi na léčbu warfarinem zodpovídá ze známých faktorů jednak příjem vitaminu K v potravě či v polyvitaminových kapslích, jednak lékové interakce.

Uvědomíme-li si, že warfarin je inhibitorem "regenerace" vitaminu K, pak nepřekvapí, že příjem vitaminu K v potravě antikoagulační účinek významně ovlivňuje.

Řada potravin má vysoký obsah vitaminu K, bohatým zdrojem jsou zejména zelenina (brokolice, zelí, kapusta, rajčata aj.), vnitřnosti a maso. Odhad příjmu je však nespolehlivý, např. obsah vitaminu K v mase závisí na stravě zvířete a sezónně kolísá. Výkyvy v konzumaci potravy bohaté na vitamin K zásadně ovlivní účinek antagonistů vitaminu K. Kromě potravy část přijatého vitaminu K pochází ze střevních bakterií, po jejich potlačení antibiotiky může být nabídka vitaminu K snížena a účinek warfarinu zvýšen.

Posledním významným faktorem ovlivňujícím variabilitu účinku warfarinu jsou lékové interakce. Ty se zpravidla týkají ovlivnění metabolismu biologicky aktivnějšího S-warfarinu, vzácněji se však mohou uplatnit i lékové interakce na úrovni R stereoizomeru. Vlastní - klinicky významné - interakce antikoagulačního účinku warfarinu mohou být na různých úrovních, mohou vzniknout ovlivněním resorpce léčiva ve střevě (např. pryskyřicemi), jeho vytěsněním z vazby na albumin a zvýšením volné, účinné frakce léčiva (např. kyselinou acetylsalicylovou), indukcí či inhibicí hepatálních izoenzymů degradujících S-warfarin (CYP2C9), event. R-warfarin (CYP1A1, CYP1A2 či CYP3A4).

Význam mají i interakce ovlivňující nabídku vitaminu K - jak přijímaného per os (multivitaminy), tak produkovaného bakteriemi v tlustém střevě (zejm. antibiotika, střevní desinficiencia či laxativa). Klinicky nejvýznamnější jsou interakce na úrovni oxidázy degradující S-stereoizomer warfarinu - CYP2C9. Mezi významné induktory CYP2C9 - snižující účinnost warfarinu - patří zejména barbituráty, rifampicin, carbamazepin či třezalka a extrakty z ní.

K inhibitorům - zvyšujícím nabídku warfarinu, a tedy i antikoagulační účinek - patří zejména amiodaron, propafenon, azolová antimykotika, clarithromycin, diltiazem, clopidogrel, omeprazol, fluvastatin, nesteroidní antiflogistika, anabolické steroidy, fenofi brat, carbimazol, metronidazol aj.

V metabolismu R-formy warfarinu se může uplatnit pouze výrazná inhibice biodegradace oxidáz CYP zvyšující silně nabídku R-warfarinu. Mezi významné inhibitory CYP1A1 a 1A2 - zvyšující antikoagulační účinek warfarinu - patří ciprofloxacin, amiodaron, fluvoxamin a cimetidin.

Z praktického hlediska je významná zejména interakce s amiodaronem a s propafenonem (nikoli však s dronedaronem), neboť tyto látky se velmi často podávají u nejčastější indikace antikoagulační léčby - fibrilace síní.

Význam má také nekontrolované užívání nesteroidních protizánětlivých látek (coxibů, piroxicamu, indometacinu aj.) nemocnými; kromě rizika přestřelení antikoagulační léčby se zvyšuje i riziko slizničních lézí v trávicím traktu s krvácením. Lékař často o užívání těchto léčiv není informován, pacient by měl být proto poučen, že relativně bezpečná je kombinace s paracetamolem či s atypickými opioidy typu tramadolu.

Na výsledné variabilitě účinku warfarinu se podílejí jak genetické, tak zevní vlivy - zdá se, že podíl obou složek je srovnatelný. Práce určující podíl jednotlivých faktorů se shodují v tom, že na interindividuální variabilitě účinku se podílejí známé polymorfismy asi ze tří čtvrtin: variabilita reduktázy vitaminu K asi 40-50 %, variabilita aktivity CYP2C9 asi 10-20 % a ostatní polymorfismy dohromady asi 10 %. Věk, hmotnost a pohlaví přispívají zbývající čtvrtinou.

Naproti tomu intraindividuální variabilita účinku warfarinu je nejvíce ovlivněna měnlivým příjmem vitaminu K v potravě - odhaduje se, že podíl činí kolem 40 %, lékové interakce pak přispívají 10-20 %, nedostatečná spolupráce nemocných - vynechání léku či naopak duplicitní dávky - se pravděpodobně podílejí rovněž 10-20 % a zbytek příčin kolísání antikoagulační aktivity v průběhu léčby zůstává neodhalen.

Uvědomíme-li si tuto plejádu faktorů ovlivňujících antikoagulační aktivitu warfarinu, je nepochybné, že široké zavedení přímých inhibitorů trombinu (dabigatranu) či faktoru Xa (rivaroxabanu, apixabanu, endoxabanu či betrixabanu aj.) je klinicky opodstatněno. Je však pravděpodobné, že v nejbližších letech ekonomické podmínky a z nich vyplývající restrikce na straně plátců zdravotní péče neumožní masové užívání přímých inhibitorů u současného počtu asi 100 000 nemocných a dalších, kteří by byli k antikoagulaci indikováni a u nichž nebyla léčba z nejrůznějších důvodů zavedena.

Pro vyvážený pohled je vedle kladů nutno uvést též některé nedostatky, které vidíme při užití nových perorálních antitrombotik (tab. 1).

Vedle již uvedené vyšší ceny, která je v popředí zejména při srovnání s warfarinem, méně již s nízkomolekulárními hepariny, nesplňují gatrany ani xabany kritéria "ideálního" antitrombotika ani v dalších ohledech. Předně to je nedostupnost, resp. neznalost antidota.

V případě nutnosti ukončit účinek lze sice možno podat rekombinantní technikou získaný koncentrát koagulačního faktoru VII, nicméně nedosáhneme úplného obnovení srážlivosti. Pro dabigatran máme důkazy o částečné dialyzovatelnosti léčiva, hemodialýzou byly odstraněny asi dvě třetiny podaného léčiva. U xabanů nemáme důkazy o účinku hemodialýzy. Při porovnání s warfarinem může být jak přínosem, tak záporem též kratší délka účinku.

Kladem je jistě při nutnosti rychle ukončit účinek, naopak při vynechání dávky je nutno počítat s rychlejším vymizením účinku. Určitým problémem je i optimální sledování aktuálního antikoagulačního účinku, tato problematika je probrána v základním článku.

Poslední nevýhodou nastupujících antikoagulancií mohou být též lékové interakce a polymorfismus eliminačního systému - glykoproteinu P, riziko je však podstatně nižší než u warfarinu. Na úrovni resorpce i bioeliminace jsou jak gatrany, tak xabany substrátem polymorfního glykoproteinu P. Jeho inhibice či genotyp "lost-of function" tak může zvýšit expozici léčivu, inhibice či přítomnost genotypu "gain-on function" může expozici naopak snížit. Xabany, konkrétně rivaroxaban a apixaban, jsou substráty exponované oxidázy CYP3C4, inhibice opět snižuje biodegradaci a indukce ji naopak zvyšuje. Informace o inhibitorech a induktorech izoenzymů CYP a glykopeoteinu P viz: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/.

Nicméně i při určitých nedostatcích se nám dostávají do ruky velmi perspektivní léky s velkým potenciálem nahradit "falešného přítele" - warfarin. Kdy k tomu dojde, bude záviset zejména na jejich dostupnosti, tedy na ekonomických podmínkách. V ortopedických indikacích se již dabigatran i rivaroxaban prosadily, zde však hrála úlohu daleko kratší doba léčby a menší rozdíl v nákladech v porovnání k nízkomolekulárním heparinům. Jako první si pravděpodobně budeme moci vyzkoušet dabigatran, který by měl získat registraci v indikaci prevence CMP u pacientů s fibrilací síní v průběhu letošního roku.

Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.
Farmakologický ústav, 3. lékařská fakulta UK, Praha

Literatura

1. Ahrens I, et al. New oral anticoagulant drugs in cardiovascular disease. Thromb Haemost 2010;104:49–60.

2. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151.

3. Off orbit? ROCKET AF: rivaroxaban noninferior to warfarin, but superiority analyses at odds. Available at www.theheart. org.

4. AVERROES: Apixaban yields significant reductions in stroke, no increased bleeding. Available at www.theheart.org.

Zdroj: Medicína po promoci