Nová antikoagulancia jako inovace dekády

Vedle mediálně vděčných témat intervenční kardiologie je vývoj v kardiologické farmakoterapii méně atraktivní, přesto tu jsou důležité trendy, které mají dopad na osudy konkrétních nemocných. S nadhledem sobě vlastním je ozřejmuje předseda redakční rady Medical Tribune prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC.

Pohled každého jednotlivce na to, co se odehrává kolem něj, je vždy subjektivní. Proto i můj pohled na to, co se v posledních deseti letech stalo důležitého v kardiologii, je mým subjektivním názorem, se kterým nemusejí všichni souhlasit. Následující výčet některých úspěchů kardiologie posledních deseti let si také nečiní nárok na úplnost. Domnívám se, že k opravdu velkým a převratným objevům typu objevu beta‑blokátorů či statinů v posledních deseti letech v kardiologii nedošlo. Spíše se jenom rozvíjely a zdokonalovaly již známé věci, metody a postupy. Rozvoj kardiologie jako oboru se v posledních letech realizoval především v oblasti přístrojové a technologické.

Nejnázornějším příkladem je arytmologie, ve které je technologický pokrok zvlášť bouřlivý a oslnivý. Ale o tom píše podrobněji na jiném místě kompetentní odborník prof. Miloš Táborský na straně C1.

Podobně se bouřlivý technologický pokrok uplatňuje v invazivní kardiologii, ať již jde o stále nové typy stentů (uvolňující antiproliferační léky, bioabsorbovatelné), nové dokonalejší typy katetrů (např. tromboaspirační) či nové diagnostické metody, jako jsou např. intravaskulární ultrazvuk – IVUS, měření frakční průtokové koronární rezervy – FFR, optická koherenční tomografie – OCT a jiné. Také technický a technologický pokrok v oblasti mechanických podpor funkce levé či pravé komory v terminálních fázích srdečního selhání je ohromující a v posledních několika letech vedl od jejich relativně krátkodobého použití k překlenutí doby do zotavení reverzibilně zhoršené funkce levé srdeční komory (bridge to recovery) nebo do získání vhodného dárcovského orgánu k transplantaci (bridge to transplantation) k dlouhodobému použití jako definitivní léčby (destination therapy).

Studie vedoucí do ztracena

Farmakoterapie v kardiologii v posledních letech podle mého názoru více méně stagnuje. Zlatá éra úspěšných farmakoterapeutických klinických studií, ať již v oblasti léčby hypertenze, dyslipidémií či srdečního selhání, je zdá se nenávratně pryč. V poslední době si zvykáme na to, že většina farmakoterapeutických studií v kardiologii končí nepřesvědčivými, neutrálními či dokonce vysloveně negativními výsledky. Ve farmakoterapii se dnes nejrychleji rozvíjí tzv. biologická léčba. Ta se ale zatím kardiologii, na rozdíl od jiných medicínských oborů, jako je revmatologie, hematologie nebo gastroenterologie, více méně vyhýbá.

Světlou výjimkou a jednoznačně největším farmakoterapeutickým pokrokem a nejdůležitější léčebnou inovací je vstup nových perorálních antikoagulancií do klinické medicíny. Jejich největší uplatnění je právě v kardiovaskulární oblasti, ať již v prevenci tromboembolických komplikací při závažných, zejména velkých ortopedických operacích či u nemocných s fibrilací síní, nebo v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Více než 50 let bylo jedinou možností dlouhodobé perorální antikoagulační léčby podávání dikumarolových antagonistů vitaminu K, v posledních letech u nás výhradně warfarinu. Warfarin za těch více než 50 let nepochybně zachránil tisíce životů, nepochybně ale také vedl u tisíců nemocných ke krvácivým komplikacím, často devastujícím či fatálním, jako v případě nitrolebních krvácení. Antikoagulační léčba warfarinem s sebou nese hned několik problémů, které její využití komplikují, limitují a pro mnohé (např. staré, osamocené nemocné, často s kognitivními poruchami) zcela kontraindikují. Těmi hlavními nevýhodami jsou úzké terapeutické okno, nepředpověditelná terapeutická odpověď, nutnost pravidelných laboratorních kontrol, dlouhý biologický poločas s pomalým nástupem, ale také odezníváním účinku a četné lékové i potravinové interakce. Nová perorální antikoagulancia většinu těchto problémů a nevýhod nemají. Mají „normální“ farmakokinetiku, podávají se ve fixní denní dávce, nevyžadují žádné laboratorní kontroly, nemají žádné potravinové interakce a minimum interakcí lékových. Mezi nová perorální antikoagulancia patří dvě skupiny léků. První z nich jsou přímé inhibitory trombinu, tzv. gatrany (dabigatran – přípravek Pradaxa firmy Boehringer Ingelheim), druhou jsou inhibitory aktivovaného hemokoagulačního faktoru X, tzv. xabany (rivaroxaban – přípravek Xarelto firmy Bayer, apixaban – přípravek Eliquis aliance firem BMS a Pfizer, u nás zatím neregistrovaný edoxaban – přípravek Lixiana firmy Daichii Sankyo). Ale i tato nová perorální antikoagulancia mají své limitace a skoro jistě warfarin z klinického používání úplně nevytlačí. Jejich prozatím velmi vysoká cena bude nepochybně časem a pod tlakem konkurence klesat. Na rozdíl od warfarinu není zatím k dispozici žádné antidotum pro případ závažného krvácení nebo urgentní operace. Ale i tento nedostatek bude jistě časem odstraněn. V současné době již probíhá s velmi nadějnými výsledky fáze II klinického zkoušení antidota proti inhibitorům faktoru Xa (xabanům) v podobě rekombinantní monoklonální protilátky, která dokáže antikoagulační účinky těchto léků neutralizovat v průběhu několika málo minut.

Jako hlavní nevýhodu nových antikoagulancií vidím to, co je zatím považováno za jednu z jejich předností – totiž fakt, že nevyžadují žádné laboratorní monitorování účinku a ani k tomu nemáme žádnou spolehlivou metodu, na straně jedné v kombinaci s jejich (ve srovnání s warfarinem) krátkým biologickým poločasem na straně druhé neumožňuje ošetřujícímu lékaři žádnou kontrolu, že jeho nemocný lék skutečně užívá. V případě špatné compliance antikoagulační účinek léku rychle mizí a nemocný je špatně chráněn před tromboembolickými příhodami.

Limitovaný vstup nových antiagregancií

Zřetelný pokrok nastal v posledních deseti letech také v oblasti antiagregační léčby, i když pouze v oblasti inhibitorů povrchových destičkových receptorů pro adenosindifosfát (ADP) typu P2Y12. Nově vyvinuté blokátory těchto receptorů – ireverzibilní prasugrel (přípravek Effient firmy Eli Lilly) a reverzibilní tikagrelol (přípravek Brilique firmy AstraZeneca) – se ukázaly být v klinických studiích účinnější než tiklopidin nebo dnes nejužívanější klopidogrel. Jejich vyšší účinnost je ale vykoupena vyšším výskytem krvácivých komplikací. Vzhledem k zatím vysoké ceně je jejich použití u nás vázáno preskripčním i přísným indikačním omezením. V klinických studiích testované blokátory jiných povrchových destičkových receptorů nepřesvědčily a do klinického užívání se nedostaly.

Velká zklamání i velké naděje u hypolipidemik

Z pochopitelných důvodů probíhá velmi intenzivní i extenzivní výzkum v oblasti hypolipidemické léčby. Tato oblast, velmi atraktivní jak pro farmaceutický průmysl, tak pro lékaře, přinesla v uplynulých deseti letech jak velká zklamání, tak i velké naděje. Jednoznačným úspěchem byl objev ezetimibu, léku který snižuje plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu přibližně o 20 %, a jeho zavedení do klinické praxe. Mechanismus jeho účinku spočívá ve snížení vstřebávání cholesterolu z tenkého střeva blokádou specifického transportního proteinu (Niemann‑Pick C1‑like protein) v enterocytech. Ezetimib se používá jednak v kombinaci se statiny, jeho účinek na snížení LDL cholesterolu je aditivní, jednak jako monoterapie při intoleranci statinů pro nežádoucí účinky. Naopak jednoznačným zklamáním jsou dosavadní výsledky klinického výzkumu léků ze skupiny inhibitorů CETP (cholesteryl ester transfer protein). Tyto léky dokáží to, co dosavadní hypolipidemika nedokáží – zvýšit plazmatické koncentrace HDL cholesterolu o desítky procent (50–80 %!). Klinický výzkum prvního z nich – torcetrapibu – byl ukončen pro vyšší výskyt cévních mozkových příhod a zvýšenou mortalitu při zvýšení plazmatické koncentrace aldosteronu a krevního tlaku. Klinické zkoušení druhého v řadě – dalcetrapibu – bylo předčasně ukončeno pro neúčinnost. Naděje v této oblasti zatím stále ještě živí anacetrapib a evacetrapib, s nimiž běží klinické studie fáze III, které budou ukončeny v roce 2015 a 2017. Naopak velké naděje v současnosti přináší probíhající klinické zkoušení inhibitorů PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 serin protease), což jsou monoklonální protilátky proti PCSK9, proteinu produkovanému v játrech, který se váže na receptory pro LDL cholesterol na povrchu hepatocytů a vede k internalizaci a následné degradaci těchto receptorů v lyzozomech. Klinický výzkum probíhá hned s několika přípravky různých firem, tyto přípravky se aplikují subkutánně jednou týdně až jednou za několik týdnů. Výsledky studií fáze I a II ukazují, že podávání inhibitorů PCSK9 je bezpečné a účinné a vede ke snížení LDL cholesterolu o několik desítek procent.

Zlom u plicní arteriální hypertenze

Nevídaný pokrok jsme v posledním desetiletí zažili v léčbě některých vzácných nemocí s mimořádně špatnou prognózou. Jednou z takových vzácných a donedávna zcela infaustních neléčitelných nemocí byla plicní arteriální hypertenze (PAH). Průměrná doba přežití od stanovení diagnózy se pohybovala kolem dvou let a konvenční léčba (blokátory kalciových kanálů, antikoagulancia, diuretika) byla zcela neúčinná. Dnes máme hned několik skupin léků, které sice plicní arteriální hypertenzi nevyléčí, ale nemocným významně zlepší symptomy, tím zlepší kvalitu života a život jim také prodlouží. Začalo to nespecifickým blokátorem receptorů pro endotelin‑1 bosentanem, později selektivními blokátory sitaxentanem a ambrisentanem, a pokračovalo různými syntetickými analogy prostacyklinů – epoprostenol se musí podávat v kontinuální infuzi, troprostinil se podává kontinuální subkutánní infuzí, takže odpadá nutnost zavedení trvalého centrálního žilního katetru se všemi riziky s tím spojenými, iloprost se může aplikovat inhalačně a beraprost, který je zkoušen v klinických studiích, se podává dokonce perorálně. Spektrum léků, které máme pro léčení PAH dnes k dispozici, doplňuje také sildenafil a jiné inhibitory fosfodiesterázy‑5. A je to doslova jen několik dnů, co byl americkou FDA schválen další lék pro léčení PAH. Je to riociguat (přípravek Adempas firmy Bayer), který stimuluje rozpustnou guanylcyklázu v buňkách endotelu a uvolňuje NO. Nemocným s chronickou tromboembolickou PAH je možné provést také plicní endarterektomii, což je sice velmi náročný chirurgický výkon, ale u správně indikovaných nemocných přináší až zázračnou úlevu. V České republice se tato efektní a efektivní chirurgická léčba velmi úspěšně provádí na II. chirurgické klinice VFN v Praze. Léčba PAH je finančně velmi náročná, u jednoho nemocného vyjde na několik set tisíc korun ročně. Proto je u nás soustředěna do jen několika málo center (v Praze VFN a IKEM, nedávno bylo otevřeno nové centrum ve FN Olomouc).

Druhým příkladem úspěšné léčby dříve neléčitelných vzácných onemocnění je enzymatická substituční léčba některých vrozených poruch metabolismu. Prvním úspěšným příkladem je léčba Fabryho choroby rekombinantní alfa‑ či beta‑galaktosidázou. Také Gaucherovu chorobu je dnes možno léčit podáváním rekombinantního enzymu glukocerebrosidázy (imiglucerázy). Náklady na takovouto léčbu však jdou ročně do milionů Kč na jednoho nemocného. Léčba je proto u nás celkem logicky soustředěna do center.

Ale abych nezůstal jenom u léků, na konec připomenu alespoň jednu novou převratnou nefarmakologickou léčebnou metodu. Léčba aortální stenózy byla donedávna považována za absolutní doménu kardiochirurgie. Málokdo si před deseti lety dovedl představit, že by těžká kalcifikovaná aortální stenóza mohla být léčena katetrizačně. A přece se to stalo skutečností. Katetrizační implantací aortální chlopně (metoda TAVI – z angl. transcatheter aortic valve implantation) jsou dnes rutinně léčeni nemocní, kteří jsou z nejrůznějších důvodů kontraindikováni k chirurgické léčbě, operaci odmítají nebo by pro ně byla spojena s neúnosným operačním rizikem. V ČR byla první TAVI provedena v roce 2008 a dosud provedených několik set výkonů je limitováno pouze úhradami zdravotních pojišťoven.

Zdroj: MT